至今依然没有做出任何一款药品
2012年8月29日，美国礼来公司宣布，停止一项正在进行的III期临床试验。
这是一款治疗精神分裂症的药物，代号mglu2/3。根据预先设定的患者遗传差异，礼来在III期临床中细分了不同治疗组。然而，III期临床结果依然很糟糕，这款药物和安慰剂相比并无明显差别。
一开始，行业研究者对礼来报以了最大的认可，认为精神药物有特殊性，有时候照护得当，安慰剂确实能表现出比药物更好的效果。
但是，他们很快发现，礼来自作聪明地将强生的精神药物“维思通”纳入了对照研究。结果显示：强生的老药有效，但礼来的mglu2/3和安慰剂一样无效。
礼来败得无话可说，只能当机立断砍掉了这个项目，公司预估至少损失2500万美元的研发费用。
神奇的是，故事到此并未结束。2015年3月3日，一家中国企业买下了礼来做失败的mglu2/3。
这家中国公司，就是近期正在申报科创板IPO的杭州索元生物医药股份有限公司（以下简称“索元生物“）。
要知道，一般而言，制药巨头做到III期失败的药物，基本都考虑过了所有可能。索元生物的这波操作，疑窦丛生。
索元生物买下被礼来“枪毙”的mglu2/3，并对外宣称：在礼来当初的研究入组患者中，有这样一个子群体，针对这部分患者，药物显示出了一定的疗效。
礼来大概也很好奇，因此在mglu2/3的转让协议中写明：如果新的临床试验成功，礼来可以选择重新买回这款药物。
索元生物的大股东是美国Denovo Biomarkers公司，持股21.51%。更重要的是，Denovo贡献一种技术，叫做“生物标志物发现平台技术”。
事实上，索元和Denovo的创始人是同一个人：美籍华人罗文。55岁的罗文拥有分子生物学和生物化学博士学位，先后就读于北京协和医学院、印第安纳州印第安纳大学医学院。多年以来，罗文辗转美国多家生物制药企业，创业前最后一份工作是美国Ligand公司业务负责人。
招股说明书显示，罗文在Ligand公司期间，主要研发项目就是“基于基因药理学的生物标志物发现技术”。
带着这项技术，2011年9月，罗文在美国创办了Denovo Biomarkers，随后，罗文紧锣密鼓地将Denovo装入到索元，并完成一系列资本运作。不到半年后，2012年2月，索元生物的前身——索元有限成立。
在索元生物IPO前，Denovo Biomarkers、Alphanovo以及厦门迪元对索元生物持股比例分别为21.51%、4.51%和2.01%，罗文对上述三家公司都有高比例的持股，是索元生物的实际控制人。
索元生物给自己的定义是一家“以精准医疗技术开发新药”的生物医药公司，倚重的核心正是前面提到的“生物标志物发现技术”。按照招股说明书的描述，这一技术平台能够从临床失败品种中，探寻有效药物。具体的方法是，通过血液、血浆等冻存样本，寻找可以预测药效的生物标志物，重新开展临床试验，进而开发新药。
索元生物新药发现流程
按照索元生物的描述，由于这些临床失败药物已经通过了安全性的临床试验，而且有了较为清晰的用药群体，到这个阶段拿过来二次开发，可以实现“费用低、风险低、成药率高”。
招股说明书显示，中证投资和仙琚制药对索元生物的持股分别为9.38%和9.22%；其余40家公司持有索元生物股份共计53.36%，该40家持股股东比例均不高于5%，南京新希望、华润医药等位列其中。
索元生物持股状况
索元生物的联席保荐机构为长城证券和中信建投证券，联席主承销商为中金公司。此次募资金额为16.33亿元。按照发行后股票占总股本比例不低于10%来算，索元生物的总估值达163亿元。
百亿估值之下，索元生物最核心的“生物标志物发现平台技术”，真的能实现“费用低、风险低、成药率高”吗？
特别值得注意的是，被礼来扫地出门的失败项目，已经有两款都被索元生物买走。
2014年9月，索元生物买下礼来宣告失败的一款淋巴癌药物，7年过去了，至今未能成功。如今，第二个买下的mglu2/3的再次研发也做到了第六年。
成果尚未显现，但百亿估值后的IPO已推上台面。
被索元生物奉为“王牌产品”的DB102，是2014年从礼来引进的产品，礼来方面的名称为 enzastaurin。这是一款小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，理论上可以抑制肿瘤诱导的血管生成作用。
在宣布停止研发之前，礼来已经在这款药物上下了近10年的功夫，先后尝试了肺癌、乳腺癌等领域，均未成功，最后绕到淋巴癌上，依然在2013年5月宣布失败。
精神药物和抗肿瘤药物，是礼来的传统的优势管线，管线深度足够。前述治疗精神分裂的mglu2/3失败后，研究实验室总裁Jan Lundberg曾说，公司管线中还有十几个神经领域的分子正在研究之中。
相对而言，礼来有底气快刀斩乱麻。问题是，索元生物就能捡到大便宜吗？
根据索元生物的招股说明书，公司找到了一组可预测药效的生物标志物DGM1。对于DGM1阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，这款药物有积极作用。
不过，在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，DGM1阳性患者占比多少，招股书并未提及。
按照索元生物说法，目前DB102正处于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的Ⅲ期临床，最快也要在2022年年中揭盲，彼时，距离索元从礼来买下做二次研发，已经是第9个年头。
一般而言，一款新药的研发周期均值是10年。DB102被索元生物买下后，研发7年仍未上市，最快揭盲还要再等一年多。然而，这已经是索元的管线中进展最快的产品。
索元生物在研管线进度
DB102的这段经历，让索元生物号称多快好省的商业模式显得不具说服力。
更何况，巨头做失败的品种，在新的Ⅲ期试验后揭盲结果会如何，谁也说不准。
礼来售出的mglu2/3的经历则更加神奇。这款药物被索元生物买下后，命名为DB103，6年过去了，目前仍处于生物标志物寻找阶段。
但健识IPO发现，早在2019年，就有临床试验平台开始招募DB103这款药物的临床入组。研究单位为北京安定医院，要求招募16人，入组对象男性补贴金额为7000元，女性为7100元。
从入选标准来看，DB103临床试验对精神分裂症患者并没有太详细的要求，似乎并未体现索元生物仰仗生物标志物的技术优势。
索元生物的核心技术Method For Discovering Pharmacogenomic Biomarkers，实际上是从Ligand公司买来的。
2002年10月到2010年12月间，罗文就职于Ligand公司，负责上述技术平台的开发。业内人士告诉健识IPO：和国内创新药企崇尚自主开发和商业化不同，Ligand公司是一家药物发现公司，将药物开发好之后卖给其他制药企业。
既然大方向都是做药物发现的，Ligand为什么会把核心技术拱手让人？该技术在Ligand公司是否有过实用经历？与常规药物研发相比，使用该技术后新药上市的时间能够有多大优势？
2013年3月，Ligand公司将上述平台技术转让给罗文，罗文向第三方提供服务的时候，需要支付给Ligand公司3%或4.5%的提成，但索元生物自用则不需要付费。
业内人士告诉健识局，生物标志物在临床研究前一般就已经确定了。美国FDA官网上，有一个长达199页的文件，详细记录了迄今为止所有已知的生物标志物，总数多达400个。在这份清单之外再寻找到全新的标志物，可能性并不大。
医药行业中，有过在临床失败品种里淘金的先例，典型的就是比伐芦定。
比伐芦定最初是渤健公司在上世纪90年代初开发的抗凝药物，因为疗效不及肝素在1994年被放弃。这成为渤健研发史上最大的阴影之一。到了1997年，渤健收到了Medicines公司的邀请，后者希望以200万美元加800万美元里程碑费用的方式，买下比伐芦定所有的权益，包括临床试验数据、专利等。
砸手里的品种突然又能卖个仨瓜俩枣，渤健同意了。买下比伐芦定后，Medicines公司发现，在急性心绞痛患者中，该药比肝素在安全有效性上有明显优势，于是决定研发。
然而，随后的两次申报先后被否。Medicines公司也差点放弃。最后，靠着不稳定型心绞痛这个适应症，这款药在2000年获批。
产品虽然上市，商业上却不算成功。因为整体研发时间太长，Medicines公司得到的专利保护期只有不到10年，不得不面对漫长、耗资无数的专利补偿申诉。经过长达10年的官司，比伐芦定终于得以将专利保护延长5年。
最终，比伐芦定为Medicines公司带来了总共50亿美元的收入。2015年，比伐芦定专利保护到期，今年2月被纳入中国的药品集采。
上述业内人士表示：国际制药巨头做到III期临床失败的药物，基本上已经考虑过了所有开发可能，类似比伐芦定这样的案例少之又少。索元生物的模式理论上可行，但实际上成功概率并不高。
索元生物的核心商业模式，就是“生物标志物发现平台技术”。不论是屈指可数的成功案例，或是业内人士看法，都在指向同一个疑问：这个商业模式价值几何？
招股说明书答：估值163亿元。
健识IPO就相关问题多次联系索元生物，截至发稿前未收到答复。
文丨烟酰胺
设计丨时光
运营丨林夕
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