日前，斯坦福大学的科研团队、约翰霍普金斯大学研究的两项研究中，让我们找了这道新冠入侵鼻腔“大门”的钥匙，找到了致病毒长驱而入的秘密，这一新发现有助于开发针对新冠病的的预防方法。

斯坦福大学的科研团队在著名期刊Cell杂志发表最新新冠研究结果，该研究首次详细阐述了新冠病毒感染呼吸道上皮细胞的分子机制，研究人员发现病毒通过ACE2受体附着在上皮细胞的纤毛上，并且使用纤毛作为进入细胞的通道。

在研究过程中，他们惊奇的发现新冠病毒感染鼻上皮是一个两步的过程。

为了了解病毒进入鼻腔的原理，研究人员通过借助组织培养手段，形成了纤毛细胞、杯状细胞和基底细胞的鼻上皮类器官，再现了正常人上呼吸道上皮形态和功能。将此器官与新冠病毒放在一起培养后，发现新冠病毒核衣壳蛋白和刺突蛋白只有在感染后的6、24和48 小时的时候在纤毛细胞中可见，这表明纤毛细胞更加容易被早期感染，新冠病毒即使在96小时也很少感染北庄细胞。因此，纤毛细胞是SARS-CoV-2在鼻上皮中的主要进入部位。

新冠病毒感染鼻腔上皮细胞

研究人员在报告中指出，病毒通过ACE2受体附着在活动纤毛上。再穿过粘液层，以纤毛运动为轨迹进入细胞体.消耗纤毛阻止感染新冠病毒和其他呼吸道病毒。新冠病毒后代在感染后24h附着在气道微绒毛上，触发顶端延伸和高度。分枝的微绒毛形成，这些微绒毛组织病毒从微绒毛进入黏液层，支持病毒通过粘液纤毛运输在气道组织中传播的模型。磷酸蛋白组学和激酶抑制显示微绒毛重构受p21激活激酶(PAK)调控。重要的是，Omicron变异体与运动纤毛具有更高的亲和力，并显示出加速病毒进入。他们的工作表明，移动纤毛，微绒毛和粘液依赖的粘液流是在鼻上皮中有效复制病毒的关键。

斯坦福大学Peter Jackson教授表示，这项研究的发现提出了对新冠有一个预防性的策略，能用于鼻喷雾剂或其他预防药物的研发，来延迟病毒的进入、退出或传播为免疫细胞的参战争取时间，实现抑制病毒感染的目标。

约翰霍普金斯大学的研究论文中提到，他们发现了一种“超分子丝”的细丝状分子，这种分子丝被设计成喷入鼻腔，阻止有害病毒进入肺部。

“虽然新冠病毒可能发生变异，但这些病毒主要通过了 S蛋白发挥作用，结合同源受体血管紧张素转换酶2(ACE2)，这是病毒进入，复制和传播的第一步，因此，ACE2是一个合乎逻辑的药物靶点，用于打击当前和未来的冠状病毒。”研究小组负责人、纳米生物技术研究所核心研究员、约翰霍普金斯大学怀廷工程学院化学和生物分子工程副教授Honggang Cui说。

所有新冠病毒变异体主要是通过与血管紧张素转换酶2(ACE 2)的络合作用进入宿主细胞的。虽然ACE 2具有阻断病毒进入的药物诱饵的潜力，但由于其作为羧基肽酶的重要生物学作用，其结构和化学不稳定性阻碍了其临床应用。在此，他们设计了一种称为fACE 2的超分子长丝，它可以通过酶-底物络合来抑制ACE 2的酶活性，并将ACE 2固定在其表面。这种对接策略使ACE 2能够在可吸入的气溶胶中有效交付，并改善其结构稳定性和功能保存。与ACE 2相比，fACE 2在减轻体内肺损伤的同时，对病毒进入的抑制作用增强且延长。.

治疗性蛋白质的结构和功能的不稳定性对它们的有效输送和最终在临床上的使用提出了很大的挑战。这项工作证明，通过其与高亲和力的超分子丝的络合，增强了治疗性蛋白质在肺中的沉积和保留。该研究结果表明，超分子丝不仅允许其表面上的肽为基础的底物结合和提供治疗蛋白质通过酶-底物的相互作用，但也提供了一种手段，保持蛋白质的结构和功能的丝和货物在气溶胶形成过程中忍受苛刻的界面力。这最终导致了冠状病毒感染的长期抑制，这里展示的材料具有很高的翻译潜力，以遏制冠状病毒感染，并为其他人类疾病的蛋白质治疗剂的吸入递送建立了一个新的平台。

在小鼠模型试验中，发现他们的细丝不仅存在于啮齿类动物的肺部长达24小时后，而且没有引起炎症或对肺部结构的明显损害，这表明fACE2可以在肺部保留一段时间，并且是安全的。

虽然该团队最初的方法是设计一种预防性治疗方法，但他们说，它也有可能通过阻止新获得病毒的复制来治疗活动性COVID-19感染者。

“我们认为，fACE2也可以用于其他使用ACE2受体渗透细胞的呼吸道病毒。细丝设计是多用途的，可以被修改以携带针对不同受体的各种治疗蛋白。”一位研究人员说。

排版：刘则伯

编辑：胡海燕、刘则伯

审核：陈惠