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结直肠癌化疗无效？

新型免疫治疗药物迎刃而上

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈上升趋势，数据显示，结直肠癌是位居我国第三位的恶性肿瘤^［1,2］。今年4月，《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2022版）》重磅发布，新版指南结合当今最新前沿进展，以及我国结直肠癌真实情况进行了内容更新。为让国内肿瘤医生及时了解指南中的最新要点，推动结直肠癌规范化诊疗进程，在先声药业鼎力支持下，中国临床肿瘤学会主办了“指南针—CSCO结直肠癌诊疗指南巡讲”。

2022年7月10日，广州站“巡讲”顺利进行，会上来自福建省肿瘤医院的宋锦添医生分享了一例晚期结肠癌病例，对此病例会上多位专家结合自身经验进行了热烈讨论。

“大PR（部分缓解）”——恩沃利单抗

为患者带来“不可思议”的疗效

病例信息

▎外院就诊经过

2009年

8月，患者因“排便习惯改变1月”就诊泉州市海峡医院。8月18日，CT检测提示结肠肝曲部管壁增厚，考虑结肠癌可能。9月2日，在福建协和医院全麻下行“腹腔镜辅助右半结肠切除术”，术后接受4周期化疗，后因无法耐受化疗副作用，未继续治疗。

术后病理结果显示，升结肠隆起型中分化腺癌，部分为粘液腺癌，侵犯深肌层，两切缘干净，回盲部旁LN2/9，结肠旁LN3/6，回肠旁LN0/3，升结肠管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变，慢性阑尾炎。

2018年

6月，患者因“反复中上腹闷痛3月”再诊福建协和医院。检测诊断提示，腹膜后淋巴结转移。6月28日接受化疗1周期。病理检测显示，组织中见少量挤压变形的异形细胞，结合免疫组化结果，符合低分化癌浸润，免疫组化结果提示消化道来源可能。

7月，就诊南方医科大学南方医院，腹部超声提示，肝内多发囊性病变。胰头下方实性占位，胆、脾未见明显异常。诊断提示“胰头区占位：转移可能”。7月13日进行手术治疗，术后继续化疗1周期，后续因无法耐受化疗副作用，未按时继续治疗。

病理检测提示，胰腺见低分化腺癌浸润，结合病史符合肠癌转移，侵及十二指肠肌层，局部可见脉管癌栓。切缘净，淋巴结（3/5）见转移。基因检测提示：KRAS及NRAS、BRAF基因野生型。

10月，患者再次出现中上腹闷痛，10月27日在三明市第一医院行全腹CT检测，结果显示：1. 胰头术后改变，术区结构分界不清，软组织影显示增多。2. 腹腔-腹膜后多发肿大淋巴结，综合考虑为转移性淋巴结可能性大。

▎我院诊治经过

患者男，47岁，确诊“肠癌”12年余，治疗后2月余，无特殊既往史，否认恶性肿瘤家族史，无其他遗传性疾病家族史，KPS评分80分。

患者于2018年11月2日，来院就诊。11月7日，PET-CT监测显示，胰头术区有一高代谢肿块，考虑肿瘤复发转移，累及胃肠吻合口区可能；腹腔、腹膜后、右侧膈肌脚后方及横膈前方多发淋巴结转移；乙状结肠亦有一高代谢结节，需进一步检查。

图1 11月7日PET-CT检测影像显示，患者腹中及腹膜后淋巴结较大

随后给予患者伊立替康联合雷替曲赛与西妥昔单抗进行治疗，并辅以奥施康定进行止痛。但因患者无法耐受化疗反应，在接受三周期化疗后暂停治疗。

图2,3  1月10日与2月15日影像检测显示，患者病情稳定

2019年1月14日，患者接受化疗期间，送检南方医科大学南方医院的术后病理检测结果提示，（胰腺）见低分化癌浸润；免疫组化（IHC）：MLH1-，PMS2-，MSH2+，MSH6+。结合患者过往病理检查结果，患者符合KN035-CN-006临床试验的入组要求。随在患者停止化疗后，给予其恩沃利单抗进行治疗，共64次，试验结束后患者拒绝继续接受进一步。

图4,5  4月19日、5月13日影像检测显示，患者术区及腹膜后淋巴结明显退缩

针对此例患者，宋锦添医生指出，患者主要存在胰头术前转移灶与腹膜后融合淋巴结。患者入院时两处病灶大小分别为6.0cm×5.1cm与6.9cm×3.3cm。患者接受化疗期间，虽然两处病灶均有所缩小，但暂停化疗后又迅速恢复至化疗前水平，并一度影响到患者日常生活。

所幸的是，检测提示患者适合接受免疫治疗，并符合KN035-CN-006研究入组标准，在接受了64次恩沃利单抗治疗后，患者胰头术前转移灶缩小至2.5cm×2.0cm，腹膜后融合淋巴结更是缩小至1cm以内。虽然患者在研究结束后未继续接受进一步治疗，但在后续进行的电话随访过程中，可以看出患者精神状态良好，并且可以从事一些体力劳动。

各抒己见，多位专家展开热烈讨论

病例汇报后，多位专家先后阐述了自己的观点

 林榕波教授：

福建省肿瘤医院林榕波教授表示，恩沃利单抗对于MSI-H的患者可产生十分优异的疗效，临床上对于MSI-H/dMMR的晚期结直肠癌患者，甚至可以看到治愈的希望，多项研究均显示免疫治疗可为这部分患者带来很好的生存获益。未来，随着研究的不断深入，双免联合、化免联合等免疫联合治疗方案或可给予患者更好的疗效。

蔡国豪教授：

海南省人民医院蔡国豪教授指出，今天巡讲的多位专家，以及宋医生所分享的病例均可提示免疫治疗对MSI-H/dMMR患者可产生极好的疗效。患者在无法耐受化疗的情况下，接受恩沃利单抗，病灶由6-7cm缩小至1cm左右，可谓是“不可思议”。这也为我们带了思考，临床中一定要做好IHC检测，从而精准地筛选出此类患者，帮助其获得最大的临床获益。

李春来教授：

南昌大学第二附属医院李春来教授认为，如今临床医生对于结直肠癌的治疗应有所改观，对早期结直肠癌患者便应做好IHC检测，从而尽早获知患者微卫星状态信息，这对于患者后续治疗意义重大。宋医生所汇报的病例便是对以恩沃利单抗为代表的免疫治疗药物可为MSI-H/dMMR产生良好疗效的有力证明。尽管如此，MSI-H/dMMR患者在结直肠癌患者中只占少数，未来对于MSS/pMMR的治疗方案仍需进一步探索。

刘浩教授：

南方医科大学南方医院刘浩教授表示，患者患病长达近十年，并一度因病情复发而影响生活状态，但在接受恩沃利单抗后，患者目前获得了很好的生活质量，非常难能可贵。从临床实践角度来看，我们要时刻关注患者微卫星状态，进而判断患者能否从免疫治疗中获益。

总结

恩沃利单抗为一款PD-L1抑制剂，目前已多项研究证实其可对MSI-H/dMMR实体瘤患者产生较好疗效。与此同时，恩沃利单抗为一款注射型药物，相比同类药物使用更加方便。随着研究的不断进步，相信日后恩沃利单抗可为更多患者带来带来更好的生存获益。

医师简介

宋锦添

福建省肿瘤医院内科，主治医师，医学博士

福建抗癌协会中西医整合医学青委会委员

福建省肿瘤医院胃肠胰神经内分泌瘤MDT组秘书

在省级及以上期刊以第一作者发表论文十余篇，其中SCI论文两篇，主持厅级课题两项，参与省级课题一项。参与十多项国际多中心III期临床研究及国内多中心III期临床研究

参考文献：

[1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.

[2].Cao W, Chen H D, Yu Y W, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020[J]. Chin Med J (Engl), 2021, 134(7): 783-791.

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