*仅供医学专业人士阅读参考

引言：

作为肺癌领域的年度盛典之一，世界肺癌大会（WCLC）经过两年的纯虚拟形式的会议，于2022年8月6日至9日在奥地利维也纳以线下+线上的形式盛大召开。本次大会中，目前肺癌领域首个且唯一获得中、美两国双“突破性疗法认定”的国创新药——舒沃替尼再次亮相国际学术舞台，公布最新数据：在RP2D剂量（300 mg，QD）下，舒沃替尼治疗既往化疗失败的EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）高达52.4%，基线伴有脑转移的患者人群ORR达44%，且在多种突变亚型均显示疗效，整体安全性良好，研究结果令人鼓舞。值此盛会之际，医学界特邀中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授点评舒沃替尼更新数据，展望EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）领域诊疗新方向。

研究简介

舒沃替尼作为一款口服的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，凭借出色的疗效和安全性，成为肺癌领域首个且目前唯一获得中、美两国“突破性疗法认定”的“I类新药”，目前已有多项关键临床研究在全球范围内开展。本次WCLC会议上报道的数据来自舒沃替尼国内外三项多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6，研究设计如图1）的汇总分析。

图1：WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6研究设计；WU-KONG1研究作为国际多中心研究，覆盖美国、澳大利亚、韩国、日本及中国台湾等国家及地区；WU-KONG2和WU-KONG6均为中国多中心研究

主要研究结果

截至2022年4月30日，共有119例经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者纳入疗效分析集（基线特征如表1）。研究结果提示：84例接受舒沃替尼RP2D剂量（300mg QD）治疗的患者，ORR高达52.4%（如表2）；基线伴有脑转移的患者比例高达31.1%，尽管如此，舒沃替尼对基线伴有脑转移患者亦表现出良好的抗肿瘤活性，ORR达44%（如图2）。

表1：疗效分析集（N=119）患者基线特征；BM：brain metastasis，脑转移；#1例患者（1.2%）数据散失

图2：靶病灶大小变化的最佳百分比；AMI: Amivantamab；BM: brain metastasis，脑转移

表2：舒沃替尼对于经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性；*: 患者仍在接受舒沃替尼治疗，疗效评估结果待确认；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD: 疾病进展

特别值得关注的是，此次纳入疗效分析集的119例患者，EGFR exon20ins突变亚型约有30种，不论插入突变发生的位置，多种突变亚型的患者均能从舒沃替尼的治疗中获益：82例患者插入突变发生在近环端 (near-loop)，ORR达52.4%，疾病控制率（DCR）达89%；29例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达41.4%，DCR达86.2%（如图3）。

图3：舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型的抗肿瘤活性

至数据截止日（2022年4月30日），共有238例EGFR或HER2突变的晚期NSCLC患者纳入安全性分析集，安全性数据较前进一步成熟，研究结果提示：舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统EGFR-TKI类似，以腹泻、皮疹为主，且绝大多数为1-2级不良反应（如表3），临床可管理及恢复。

表3：舒沃替尼发生率≥10%的药物相关不良反应（≥3级）汇总表

专家点评

EGFR 20号外显子插入突变会改变EGFR蛋白“ɑC-螺旋”及“C-螺旋之后的环（即磷酸结合环，P-环）”的构象（如图4），形成空间位阻、导致药物结合口袋的变小，导致EGFR 20号外显子插入突变体与野生型EGFR的结合模式和亲和力更为类似，降低了传统1-3代EGFR-TKI的选择性。因此，携带EGFR 20号外显子插入突变的患者对传统1-3代EGFR-TKIs治疗不敏感。尽管如此，EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC患者具有EGFR突变患者相似的临床特征，即肿瘤突变负荷较低，导致肿瘤免疫原性较差，对免疫治疗敏感性低^[1-2]。

既往研究显示，传统EGFR-TKIs、免疫治疗与化疗用于EGFR 20号外显子插入突变型晚期NSCLC的ORR不足20%，中位生存期不到17个月，患者生存获益十分有限^[3-5]，无法满足患者的临床治疗需求，因此迫切需要开发更有效且安全可耐受的针对这一疾病的新型药物。

图4：EGFR 20号外显子编码的氨基酸

 不论插入突变位置，舒沃替尼对不同EGFR exon20ins突变亚型均显示了良好的抗肿瘤活性

由于插入突变的位置和大小变化很大，导致EGFR 20号外显子插入突变异质性强、亚型繁多。约90%的突变亚型发生在“C-螺旋之后的环”上^[6]，发生在“C-螺旋之后的环”上的插入突变又分为“近环端插入突变”和“远环端插入突变” ^[7]。插入突变位置不同，患者对于EGFR-TKI的敏感性不完全一致，有研究结果提示：“近环端插入突变”对EGFR-TKI类药物的敏感性显著优于“远环端插入突变”（ORR：46% vs 0%, p = 0.0015）^[8]。但从本次WCLC大会上报道的更新数据来看，不论插入突变位置，舒沃替尼对于不同EGFR exon20ins突变亚型均显示良好的抗肿瘤活性：“近环端插入突变”ORR达52.4%，“远环端插入突变”ORR达41.4%。

 舒沃替尼为EGFR exon20ins突变亚型脑转移患者带来新希望

脑转移作为肺癌常见的转移部位之一，约有23%-39%的EGFR 20号外显子插入突变型NSCLC患者在治疗初期即存在脑转移^[9]，这类患者往往预后较差且生活质量较差。放疗虽然可以缓解脑转移患者的神经系统症状，但无法有效延长OS，也有可能降低生活质量和损伤认知。尽管近年来已有针对EGFR 20号外显子插入突变的新药在海外附条件上市，但其疗效需要大样本量III期临床试验验证，且这些新药对脑转移的疗效仍然有限，ORR仅为18%^[10]。此次在WCLC大会上报道的舒沃替尼WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6汇总分析提示：舒沃替尼治疗基线伴有脑转移的EGFR exon20ins突变型患者，ORR达44%，结果令人惊喜。除此之外，舒沃替尼整体耐受性良好，不良反应类型与传统EGFR-TKI类似、无特殊不良反应，且绝大部分为1-2级，临床可管理及恢复。这也意味着舒沃替尼对于伴有脑转移的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，在提高抗肿瘤活性的同时，还兼顾良好安全性，提升患者的整体治疗价值。

结语

舒沃替尼作为迪哲医药自主研发的、口服、不可逆抑制、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR-TKI，凭借优秀的研究数据，多次亮相国际学术舞台。目前已有多项关键性临床研究在国内外同步开展，期待舒沃替尼更多研究结果的公布，尽早惠及全球患者！

专家简介

范云  教授

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员

参考文献：

[1].Geng D, et al. Clin Transl Oncol, 2022 Feb;24(2):379-387.

[2].Friedlaender A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Jan;19(1):51-69.

[3].Yang G, et al. Lung Cancer. 2020 Jul;145:186-194.

[4].Dimitrios Tomaras, et al. 2020 ESMO. Abstract #1362P.

[5].Bazhenova L, et al. Lung Cancer. 2021 Dec;162:154-161.

[6].Vyse S, et al. Signal Transduct Target Ther,2019,4:5

[7].Jacqulyne P. Robichaux, et al. Nature (2021).597:732-737

[8].Yasir Y. Elamin, et al. Cancer Cell, 2022, 40: 754-767

[9].Remon J, et al. Cancer Treat Rev. 2020 Nov;90:102105.

[10].Pasi A Jänne, et al. 2022 ASCO

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

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