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关于达可替尼，2022 WCLC说了些啥？

靶向治疗的出现为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局带来了颠覆性的改变，表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，给EGFR阳性NSCLC患者生存获益带来了极大改善。19号外显子缺失（19Del）和21号外显子L858R（21 L858R）突变是临床较为常见的EGFR突变类型，ARCHER 1050研究结果证明，二代EGFR-TKI——达可替尼对于21 L858R突变人群有独特优势。

今年WCLC有学者汇报了ARCHER 1050研究事后分析^[1]数据，借此机会，“医学界”特别邀请山东省立医院杨哲教授，就达可替尼的临床疗效特点、优势及国内应用情况进行剖析、解读。

达可替尼成为21 L858R突变患者的理想选择

2009年，IPASS研究^[2]发现对于EGFR阳性NSCLC，靶向治疗疗效优于化疗，并就此拉开了肺癌靶向治疗的序幕。在EGFR突变类型中，19Del和21 L858R最为常见，约占EGFR突变的90%^[3]。但多个研究显示，不同EGFR-TKI治疗19Del和21 L858R突变患者的疗效有所差异，总体来看，19Del患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益要优于21 L858R突变的患者^[4]。

ARCHER1050研究是一项国际多中心的III期，开放标签的临床研究，旨在评估达可替尼或吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效与安全性^[5]。ARCHER 1050研究显示，与吉非替尼相比，达可替尼可有效延长患者中位OS（34.1个月 vs. 27.0个月，HR 0.748，95% CI：0.591-0.947，双侧P= 0.0155），对于21 L858R突变患者OS获益同样明显（32.5个月 vs. 23.2个月，HR 0.665，95% CI：0.470-0.941，双侧P=0.0203）。

对此，杨哲教授表示，达可替尼是目前为数不多的能够带来显著OS获益的EGFR-TKI，且在21 L858R突变亚组患者中同样可观察到类似结果。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022》、《美国国立综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南（2022.v3）》等国内外指南均将达可替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅰ类推荐。

同时，《不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌起始治疗共识》^[5]中指出，临床实践过程中应根据患者突变类型以及脑转移情况给予患者不同的治疗方案，对于21 L858R突变患者可优先推荐使用达可替尼等方案进行治疗。基于上述指南推荐可进一步说明，达可替尼是EGFR敏感突变，尤其是21 L858R突变患者的理想选择，也是中国患者的理想选择。

皮肤相关AE能成为患者的预后标志物？2022 WCLC说了些啥？

很多人认为“是药三分毒”，因此治疗期间所产生的不良反应（AE）往往成为了肿瘤患者获得良好疗效的“绊脚石”。EGFR对皮肤生理学有多种作用，包括刺激表皮生长、抑制分化、加速伤口的愈合等。抑制EGFR的活性可导致细胞内信号转导通路的级联反应，因此包括达可替尼在内的多数EGFR-TKI均可能引起多种皮肤不良反应^[6]。

但对于抗肿瘤治疗而言，真的所有AE都意味着不良预后吗？也不尽然。曾有国外研究报道^[7]发现，在接受舒尼替尼治疗的转移性肾细胞癌患者中，因舒尼替尼所导致的高血压与患者获得更好临床预后相关。此外，今年WCLC所汇报的一项ARCHER 1050研究事后分析亦能得到类似提示^[1]。

分析结果显示，治疗中出现≥2级皮肤相关AE的患者，其中位OS与PFS均优于无≥2级皮肤相关AE的患者（PFS：16.0个月 vs. 9.2个月，HR 0.639，95%CI：0.439-0.928，P=0.0086；OS：37.7个月 vs. 21.6个月，HR 0.548，95%CI：0.381-0.789，P=0.0086）。

不仅如此，出现≥2级皮肤相关AE的患者，其客观缓解率（ORR）亦优于无≥2级皮肤相关AE的患者。在出现≥2级皮肤相关AE的患者（n=162）中，有11位患者获得完全缓解（CR），119位患者部分缓解（PR），ORR达到了80.2%，而无≥2级皮肤相关AE的患者（n=65）中，仅有1位患者获得CR，39位患者获得PR，ORR为61.5%。

杨哲教授指出，此项研究表明，接受达可替尼治疗的患者，在治疗过程中若出现≥2级皮肤相关AE或有可能获得更好的疗效，≥2级皮肤相关AE有可能成为患者接受达可替尼治疗的预后标志物，用于预测患者治疗疗效。了解AE与临床疗效之间的关系，在临床中可以帮助医生正确认识药物AE，给患者带来更好的生存获益，同时也可以消减患者对于AE的恐惧，增强用药信心。

EGFR阳性NSCLC临床诊疗必将愈加精准

杨哲教授指出，达可替尼作为二代EGFR-TKI，相比较于吉非替尼可以给患者带来显著的生存获益^[5]。今年WCLC所汇报的关于达可替尼的相关研究进展再一次证明了达可替尼用于治疗EGFR阳性晚期NSCLC的有效性，相关研究进展也为临床带来了一些思考。

ARCHER 1050研究的事后分析结果初步提示我们，≥2级皮肤相关AE有可能成为患者接受达可替尼治疗的预后标志物，除≥2级皮肤相关AE外，是否有其他可以用于预测患者预后的标志物有待进一步发掘。除此之外，该分析还提示每一位肿瘤临床工作者要辩证的看待药物相关AE，从而为患者争取更好的疗效。

现如今EGFR-TKI已经“三代同堂”，患者耐药后的治疗选择也日益丰富，如何排兵布阵实现最优的全程管理是现阶段临床诊疗的重点。不同的耐药机制，也决定了不同的序贯治疗方案，1+2+3，2+3，3+X等方案在不同人群中的价值仍值得我们进一步探索。

专家简介

杨哲 主任医师

山东省立医院

主任医师，医学博士，博士生导师

山东省立医院放疗科副主任

山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员

山东省医学会精准医学分会副主任委员

山东省医师协会肿瘤精准医疗医师分会副主任委员

山东省抗癌协会放射肿瘤学分会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤放疗委员会肺癌学组委员

山东省老年学会生物靶向治疗委员会副主任委员

山东省临床肿瘤学会理事会理事

审批号：PP-DAC-CHN-0866到期日：2023-8-10

参考文献：

[1] Juan Li, Xingxiang Pu, Bo Zhang,et al. Post Hoc Analyses of Dacomitinib-Associated Skin Disorders and Efficacy in the ARCHER 1050 Study. 2022 WCLC, Abstract EP08.02-159.

[2] Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009, 361(10):947-57.

[3] Murray S, Dahabreh IJ, Linardou H, et al. Somatic mutations of the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor and tyrosine kinase inhibitor response to TKIs in non-small cell lung cancer: an analytical database[J]. J Thorac Oncol. 2008, 3(8):832-9.

[4] 吴一龙,陆舜,程颖,等.不可切除局部晚期/转移性非小细胞肺癌起始治疗共识[J].循证医学,2020,20(03):129-134.

[5] Mok TS, Cheng Y, Zhou X, et al. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations[J]. Drugs. 2021, 81(2):257-266.

[6] 胡洁,林丽珠,骆肖群,等.EGFR-TKI不良反应管理专家共识[J].中国肺癌杂志,2019,22(02):57-81.

[7] Rini BI, Cohen DP, Lu DR, et al. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib[J]. J Natl Cancer Inst. 2011, 103(9):763-73.

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