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一例EGFR突变患者治疗之旅。

该病例为EGFR 21号外显子L858R（21L858R）突变的左肺腺癌伴多发淋巴结转移（ⅢB期，T3N2M0）患者，一线治疗方案为埃克替尼+左肺放疗，之后因脑转移换用奥希替尼+贝伐珠单抗+全颅放疗二线治疗。6个月后患者肺部病灶进展，并且基因检测显示MET扩增。患者采用奥希替尼+克唑替尼三线治疗，但2个月后复查发现肺部病灶进展，故换用奥希替尼+赛沃替尼四线治疗。2022年4月疗效评价显示肺部病灶维持疾病稳定（SD），腹膜后病灶部分缓解（PR），颅内病灶PR；2022年7月疗效评价为总体PR。至今患者已获得10个月以上的无进展生存期（PFS），仍在持续获益中。该病例由天津医科大学肿瘤医院张维红教授提供，并邀请天津医科大学肿瘤医院任秀宝教授进行点评。

病例简介

▎基本情况

男性，71岁。

2020年5月，患者因心前区不适就诊于天津某三甲医院。

入院后胸部CT检查：左肺上叶多发软组织肿物，大小为2.9cm×1.9cm。PET-CT：左肺上叶多发结节肿物，考虑多中心病变。建议胸腔镜手术治疗。患者既往有肺气肿病史放弃手术。

2020年9月，患者因症状加重再次就诊，给予气管镜活检：左肺上叶后段非小细胞癌，倾向腺癌。

基因检测：EGFR 21L858R突变，突变丰度14.1%。肿瘤突变负荷（TMB）低，PD-L1阳性。

病理：腺癌。

既往史：肺气肿病史。

诊断：左肺腺癌伴多发淋巴结转移（ⅢB期，T3N2M0）， EGFR 21L858R突变。

病例提供专家

张维红教授：EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC脑转移患者，克唑替尼耐药后换用赛沃替尼的疗效持久

EGFR突变是我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的突变类型，存在于约一半的患者中。目前我国已经有多款EGFR-TKI，给EGFR突变NSCLC患者带来了长期生存的希望。然而几乎所有的靶向药，最终都会出现耐药现象。

该病例为EGFR 21L858R突变的左肺腺癌伴多发淋巴结转移（ⅢB期，T3N2M0）患者，一线治疗采用埃克替尼+左肺放疗，在发生脑转移后换用奥希替尼+贝伐珠单抗+全颅放疗二线治疗，疗效评价为肺部病灶SD，颅内病灶PR。但6个月后，患者PD，并且基因检测提示为MET扩增导致的耐药。

之后患者的治疗方案转换为奥希替尼+克唑替尼，但疗效并不理想，2个月复查胸部CT发现，肺部病灶再次进展。赛沃替尼是我国首个且目前唯一获批上市的高选择性MET-TKI。虽然之前有研究探索了MET-TKI用于一代EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC，但目前只有赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗有用于三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的研究证据支持。

TATTON研究结果显示，赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR突变合并MET继发扩增的NSCLC患者中，具有可观的抗肿瘤活性及耐受性，其中对于奥希替尼后线耐药难治患者，客观缓解率（ORR）为33%，中位PFS为5.5个月。在近日公布的SAVANAH研究初步结果显示，双靶治疗在MET高扩增/高过表达（IHC 90+和/或FISH 10+）人群中显示出具有前景的临床疗效，ORR为49%，中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月，中位PFS为7.1个月。

因此为患者换用了奥希替尼+赛沃替尼四线治疗。用药7个月时，疗效评价显示肺部病灶维持SD，腹膜后病灶PR，颅内病灶PR；用药10个月时，疗效评价为总体PR。至今患者已获得10个月以上的PFS，仍在持续获益中。

该病例的治疗过程再次印证了奥希替尼+赛沃替尼用于EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC患者的长期生存获益，并且为克唑替尼治疗耐药后换用赛沃替尼提供了借鉴。

专家点评

任秀宝教授：成功“逆转”MET扩增耐药，EGFR-TKI联合MET-TKI双靶治疗潜力巨大

MET扩增是EGFR-TKI获得性耐药的重要机制。既往研究显示，一/二代EGFR-TKI获得性耐药患者MET扩增的发生率为5%-20%^[1,2]。AURA3研究中，奥希替尼二线治疗耐药后MET扩增比例达19%^[3]。而FLAURA研究发现，奥希替尼一线治疗未出现T790M导致的获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的获得性耐药机制^[4]。此外，一篇综述总结了EGFR突变晚期NSCLC患者奥希替尼耐药的分子机制（组织和/或血浆检测），结果显示，奥希替尼二线治疗耐药后MET扩增的发生率为5%-50%，奥希替尼一线治疗耐药后MET扩增的发生率为7%-15%^[5]。

以往EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC患者的治疗效果不佳，随着高选择性MET-TKI的研发的上市，为此类患者带来了高效安全的选择。多项研究显示，EGFR和MET通路的双靶抑制作用可逆转对EGFR-TKI的耐药性。而且，三代EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC，目前仅有赛沃替尼与奥希替尼双靶联合有证据支持。

TATTON研究探索了赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗MET扩增的EGFR-TKI耐药NSCLC患者的疗效和安全性^[6]。结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，无论T790M是否阳性，都展示了良好且持久的抗肿瘤活性，中位PFS达9.0-11.1个月，ORR达62%-67%。

值得注意的是，TATTON研究B1部分的患者为三代EGFR-TKI治疗失败的患者，其中96%的患者是二线及以上使用三代EGFR-TKI后进展的患者，且有52%的患者入组时已伴有脑转移。而对于这部分后线耐药难治的患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来33%的ORR以及5.5个月的中位PFS。

在刚刚召开的2022年世界肺癌大会（WCLC）上，II期SAVANNAH研究首次公布数据，赛沃替尼+奥希替尼联合治疗在接受奥希替尼治疗后进展的EGFR突变且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移性NSCLC患者再添新证。研究结果显示，所有患者接受奥希替尼80mg QD+赛沃替尼300mg BID治疗的ORR为32%，中位DoR为8.3个月，中位PFS为5.3个月。而MET高过表达水平的患者采用赛沃替尼+奥希替尼双靶联合治疗效果更为显著。IHC 90+和/或FISH10+患者的ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS也达到7.1个月。

上述病例中，患者先后接受一代和三代EGFR-TKI治疗，在发生MET 扩增耐药后，首先使用奥希替尼+克唑替尼治疗，但在2个月后就发生PD。将克唑替尼换为高选择性MET-TKI赛沃替尼后，2022年4月疗效评价结果显示，患者肺部病灶维持SD，腹膜后病灶PR，颅内病灶PR；2022年7月最近一次随访时，疗效评价为总体PR。目前患者PFS已经达到了10个月以上，充分彰显了赛沃替尼用于MET扩增耐药的优异疗效。值得一提的是，目前大多数临床专家以MET扩增拷贝数大于5为cutoff值，此患者虽然MET扩增倍数不足5倍，但仍然获得了很好的疗效，未来在MET扩增的阈值判定方面仍然需要进一步探索。

结合临床研究数据及真实世界病例疗效可以看出，MET-TKI用于MET扩增耐药治疗的潜力巨大。未来随着循证医学证据的不断丰富，MET-TKI有望造福更多肺癌患者。

病例点评专家简介

任秀宝 教授

天津市肿瘤医院生物治疗肿瘤科科主任，博士生导师，主任医师，医学博士

天津市肿瘤防治研究所生物技术研究室主任

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会副主任委员兼秘书长

中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会常务委员

天津市抗癌协会理事

中国免疫学会第六届理事会理事

第二届中国人类遗传资源管理专家组成员

天津市抗癌协会肺癌专业委员会常委

天津市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委

天津市生物医学工程学会组织工程专业委员会委员

天津市肺癌诊治中心副主任

天津医科大学肿瘤学分评定委员会委员

病例提供专家简介

张维红 教授

天津医科大学肿瘤医院生物治疗科

天津市抗癌协会黑色素瘤专业委员会副主任委员

中国医药生物技术协会临床应用专业委员会委员

中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会委员

天津市医疗健康学会肿瘤专业委员会委员

天津市抗癌协会靶向治疗专业委员会委员

美国Danna-Farber  Cancer Institute及

Moffitt Cancer Center访问学者

参考文献：

[1].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.

[2].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.

[3].Papadimitrakopoulou V, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. 2018 ESMO Abstract LBA51.

[4].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

[5].Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019;121(9):725-737.

[6].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

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