*仅供医学专业人士阅读参考

近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长，肺癌脑转移的发生和诊断率也逐年升高。包括外科手术、全脑放疗、立体定向放疗和系统性治疗在内的多学科综合治疗对于改善肺癌脑转移患者的生存预后非常重要。与EGFR敏感突变相比，EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变型晚期NSCLC缺乏有效的EGFR TKI类药物，伴有脑转移的患者治疗更具挑战。在今年WCLC大会上，针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，舒沃替尼公布了最新研究结果：在RP2D剂量下客观缓解率（ORR）高达52.4%，且对基线伴有脑转移患者显示出良好的抗肿瘤活性，ORR达44%。“医学界”有幸邀请到河南省肿瘤医院赵艳秋教授对该研究进行点评。

举步维艰·EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC脑转移患者治疗选择有限

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率22.4/10万人/年，死亡率18.0/10万人/年^[1]。约85%肺癌患者是非小细胞肺癌（NSCLC），对于亚裔NSCLC而言，将近一半的NSCLC患者携带EGFR突变。EGFR突变亚型较多，不同突变亚型对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性不同：与EGFR敏感突变不同，EGFR 20号外显子插入（EGFR exon20ins）突变因独特的空间结构、对现有的1-3代EGFR TKI均不敏感^[2-4]。

脑转移作为肺癌常见转移模式之一，大约10%NSCLC患者在确诊时即存在脑转移，近50%NSCLC患者在治疗过程中会发生脑转移^[5]，并且EGFR突变患者比EGFR野生型患者更容易发生脑转移^[6-9]，有研究表明23%-39% EGFR exon20ins突变型NSCLC患者在确诊时即存在脑转移^[10-11]。脑转移患者预后往往较差，未经治疗的肺癌脑转移患者中位生存期仅为1-2个月^[12]，这无疑给原本就缺乏有效治疗手段的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者带来了更多挑战。

虽然近年来已有针对EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的新药在海外附条件上市，但是其疗效需要大样本量III期临床试验验证，并且这些新药对脑转移的疗效仍然十分有限，客观缓解率（ORR）不足20%^[13]。因此EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者亟需更加有效且安全的靶向新药。

曙光初现·舒沃替尼为EGFR exon20ins突变型肺癌脑转移患者带来新希望

舒沃替尼作为一款口服的、针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR TKI，在临床前研究中对于脑转移病灶已展示出良好的抗肿瘤活性（如图1）^[14]。

图1：在携带EGFR敏感突变或耐药突变的脑转移模型中，舒沃替尼展示出良好的、剂量依赖性的抗肿瘤活性

近日，在维也纳召开的2022年世界肺癌大会（WCLC）上，舒沃替尼公布了最新研究成果--国内、外三项多中心临床研究（WU-KONG1、WU-KONG2和WU-KONG6）的汇总分析结果^[15]：截至2022年4月30日，共有119例经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者接受舒沃替尼治疗、并纳入疗效分析集（基线特征如表1）。

表1：疗效分析集（N=119）患者基线特征；BM：brain metastasis，脑转移；#1例患者（1.2%）数据缺失

研究结果提示：84例接受舒沃替尼RP2D剂量（300mg QD）治疗的患者，ORR高达52.4%（如表2）。

表2：舒沃替尼对于经化疗失败的、EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者的抗肿瘤活性；*: 患者仍在接受舒沃替尼治疗，疗效评估结果待确认；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD: 疾病进展

特别值得关注的是，舒沃替尼对基线伴有脑转移患者表现出良好的抗肿瘤活性，ORR达44%，结果令人惊喜（如图2）。

图2：靶病灶大小变化的最佳百分比；AMI: Amivantamab；BM: brain metastasis，脑转移

除此之外，舒沃替尼整体耐受性良好，不良反应类型与传统EGFR TKI类似、无特殊不良反应，且绝大部分为1-2级，临床可管理及恢复。这也意味着舒沃替尼对于伴有脑转移的EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者，在提高抗肿瘤活性的同时，还兼顾良好安全性，提升患者的整体治疗价值。

病例1

基本信息：女，67岁，IV期NSCLC、EGFR exon20ins突变

治疗经过：患者于2019年底在外院行“胸腔镜下右肺上叶癌根治术”，术后病理提示腺癌、中分化，基因检测提示EGFR exon20ins突变；术后先后经过奥希替尼、培美曲塞+卡铂、卡瑞利珠单抗+安罗替尼多线治疗后进展，2022年3月影像学检查提示左小脑结节、左放射冠结节，考虑为脑转移。左侧小脑转移灶射波刀SRS，DT22Gy/1次，耐受可，并于2022年4月接受舒沃替尼治疗，疗效评估PR（如图3），目前仍在治疗中。

基线（上） vs. 治疗3个月后（下）

基线（上） vs. 治疗3个月后（下）

图3：舒沃替尼治疗前后，颅内转移病灶和肺部病灶大小变化情况

病例2

基本信息：女，48岁，IV期NSCLC、EGFR exon20ins突变

基线检查：脑部CT可见多发颅内转移灶，最大直径12.1mm

治疗经过：既往接受培美曲塞+卡铂治疗后疾病进展，接受“舒沃替尼300mg QD”治疗6周后，颅内转移病灶均明显缩小（如图4）。

图4：舒沃替尼300mg QD治疗前后，颅内转移病灶大小变化情况

结语

舒沃替尼凭借出色的疗效和安全性，分别于2020年和2022年获得中国、美国“突破性疗法认定（BTD）”，成为肺癌领域首个且目前唯一获得中、美两国双BTD的“I类新药”，目前已有多项关键临床研究在全球范围内开展。随着更多研究结果的公布，期待舒沃替尼能给更多肺癌患者、尤其脑转移患者带来更好的生存获益，打破EGFR exon20ins突变型肺癌脑转移预后差的魔咒。

专家简介

主任医师

河南省肿瘤医院内科副主任

呼吸内科一病区主任

河南省肿瘤医院肺癌、食管癌首席专家组成员

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员

河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主委

河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主委

参考文献：

[1].Cancer today. Global cancer observatory. https://gco.iarc.fr

[2].Jacqulyne P Robichaux, et al. Mechanisms and clinical activity of an EGFR and HER2 exon 20-selective kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Nature Medicine. 2018 May;24(5):638-646

[3].Piotrowska Z,et al. ECOG-ACRIN 5162:a phase II study of osimertinib 160 mg in NSCLC with EGFR exon 20 insertions.J Clin Oncol 2020;38(Suppl):Abstract 9513

[4].Guang Jian Yang, et al. Osimertinib for Chinese advanced non-small cell lung cancer patients harboring diverse EGFR exon 20 insertion mutations. Lung Cancer. 2021;152:39-48

[5].Wen Ouyang, et al. Metachronous brain metastasis in patients with EGFR-mutant NSCLC indicates a worse prognosis. J Cancer. 2020;11(24):7283-7290.

[6].DAGOGO-JACK I, et al. Treatment of brain metastases in the modern genomic era. Pharmacol Ther.2017;170: 64-72.

[7].Tao Jiang, et al. EGFR TKIs plus WBRT Demonstrated No Survival Benefit Other Than That of TKIs Alone in Patients with NSCLC and EGFR Mutation and Brain Metastases. J Thorac Oncol.2016;11(10):1718-28

[8].Min YB, et al. The Korean Association of Internal Medicine.2016.online

[9].Hsu F et al. EGFR mutation status on brain metastases from non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016;96:101-107

[10].Cardona AF, et al.EGFR exon 20 insertion in lung adenocarcinomas among Hispanics (geno1.2-CLICaP). Lung Cancer 2018;125:265–72.

[11].Yang G, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study. Lung Cancer 2020.

[12].Won YK, et al. Stereotactic radiosurgery for brain metastasis in non-small cell lung cancer. Radiat Oncol J. 2015;33(3):207-216.

[13].Pasi A Jänne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion-positive metastatic non–small cell lung cancer: Treatment beyond progressive disease in platinum-pretreated patients with and without intracranial PD.2022 ASCO abstract 9099

[14].Yan Xu, et al. DZD9008, an oral, wild type selective EGFR inhibitor for the treatment of non-small-cell lung cancer with Exon20 insertion and other mutations. 2019AACR abstract2096

[15].J.C-H. Yang, et al. Sunvozertinib in NSCLC Patients with EGFR Exon20 Insertion Mutations. 2022 WCLC abstract EP08.02-029

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