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快速get EGFR ex20ins 疾病负担与治疗进展

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对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR常见突变位点ex19del和21外显子L858R突变目前已有多种靶向药物选择，但作为EGFR第三种常见突变位点的EGFR ex20ins曾经“久攻不破”。

为什么一定要“攻克”这个靶点？目前治疗进展如何？还有哪些未满足的需求值得进一步探索？

EGFR ex20ins是第三种常见的EGFR突变类型，且临床上这类患者可能比文献报告的数量更高。肺癌患者EGFR突变频率最高的是19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子L858R突变（被称为经典突变或常见突变），加起来占到全部EGFR突变的80%以上^[1]。而EGFR ex20ins约占所有NSCLC腺癌突变的2%，所有EGFR突变的NSCLC病例的6%-10%^[2-11]（图2）。

图2. EGFR突变和 EGFR ex20ins的分布^[2-11]

受限于检测水平，临床上EGFR ex20ins患者可能远比文献报告的比例要高。

与EGFR经典突变相比，EGFR ex20ins患者的预后更差

表现1：生存期短，比常见EGFR突变生存期短

一项入组3014例EGFR突变NSCLC患者的回顾性真实世界队列研究的结果显示，EGFR ex20ins和常见EGFR患者的5年真实世界总生存（rwOS）率分别为8%和19%；中位rwOS分别为16.2个月（95% CI，11.04-19.38个月），和25.5个月（24.48-27.04）[调整后 HR=1.75 （1.45-2.13）；P<0.0001] ^[12]。

另一项队列研究中，入组了1086例EGFR分型的受试者，结果同样表明：EGFR ex20ins患者（16.5个月）的与野生型患者（20.0个月）的生存期相似，但比常见EGFR突变肺癌（33.0个月）的生存期短^[13] （图3）。

表现2：死亡风险高

从2022年ELCC大会上的一项韩国大样本的回顾性研究中，分析了EGFR 20ins患者53例（2.4%），其中62.3%接受了一线含铂化疗，24.5%接受了一线TKI治疗。结果显示，不论是一线含铂化疗还是一线TKI治疗，EGFR ex20ins NSCLC患者的疗效并不理想，EGFR exon 20ins NSCLC患者的死亡风险是EGFR常见突变患者的两倍（HR=2.16；P<0.001）^[14]。

表现3：至停药时间（TTD）和至下次治疗时间（TTNT）短

在上面提及的韩国回顾性研究中，数据同样显示，TTD（HR=2.47；p < 0.001）和TTNT（HR=4.32；p < 0.001）也显著更短^[14]。

EGFR ex20ins患者目前的治疗现状如何？

现状1：EGFR ex20ins亚型多样，对传统EGFR-TKI的治疗疗效存在异质性^[15]

EGFR ex20ins有多种插入亚型，不同亚型对治疗的敏感性不同。可根据结构分为四个亚组，用于预测EGFR-TKI疗效^[15]（图4）。

图4. EGFR ex20ins有多种插入亚型，不同亚型对治疗的敏感性不同

这种分类方法可以更好地根据药物敏感性定义突变组：

经典样突变对所有三代EGFR-TKI都敏感；

α-C螺旋内（氨基酸761-766）：插入亚型对已获批的EGFR抑制剂敏感（如A763_Y764insFQEA），Loop环区内插入突变则治疗疗效较差；

P环近端结构区内的插入突变类型的缓解率高于P环远端插入类型。

现状2：存在与EGFR ex20ins突变检测相关的问题

基因检测是NSCLC治疗管理的关键环节，确切识别特异性序列亚型尤为重要。然而EGFR ex20ins由于插入的多样性和复杂的结构，检测率很低。

最常用的检测手段包括聚合酶链反应（PCR）和下一代测序（NGS）等。其中，PCR易漏检，需要相对较大的组织样本，在EGFR ex20ins等分子异质性突变检测方面能力不足^[16]。Foundation Medicine的数据显示，与NGS相比，PCR遗漏了51.4%的突变^[17]。

NGS作为识别分子异质性序列改变的诊断工具，敏感性更高，可靠性更强，因而更具价值。尽管作为《二代测序技术在NSCLC中的临床应用中国专家共识（2020版）》优先推荐检测手段，临床实践上NGS在中国EGFR ex20ins NSCLC患者中的应用情况仍不清楚^[16]。

现状3：权威指南推荐起始治疗参考无驱动基因的NSCLC系统性治疗策略

化疗仍是全球常用的标准一线治疗。NCCN和CSCO起始治疗参考无驱动基因的NSCLC系统性治疗策略，尚未推荐特异性治疗方案（图5和图6），更多的一线靶向治疗策略仍有待探索。

图5. 2022 v1 NCCN 非小细胞肺癌诊疗指南^[18]

图6. 2022 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南^[19]

既往传统治疗获益有限，目前已出现里程碑式的进步

在有针对性靶向药物问世前，EGFR ex20ins患者能够选择的治疗方案包括化疗、传统EGFR-TKI和免疫治疗。

化疗和免疫肿瘤治疗

化疗及化疗联合方案是EGFR ex20ins NSCLC最常用的一线治疗，但效果并不理想^[17]。据美国癌症电子病历FlatironHealth数据库截至2020年2月记录，化疗及化疗联合方案约占全部治疗手段的60%，获得的总缓解率（ORR）接近20%（n=57），中位无疾病进展生存期（PFS）为4.5个月-5.7个月^[17]。

免疫肿瘤治疗作为单药一线方案时，确认的ORR仅 为9.1%，PFS为3.1个月（n=11），作为铂类经治后≥二线治疗时，ORR为5.0%，PFS为2.2个月（n=20）；传统EGFR-TKI作为单药一线方案时，ORR仅为2.7%，PFS为3.3个月（n=37），作为铂类经治后≥二线治疗时，ORR为10.0%，PFS为3.4个月（n=10）^[17]。

传统EGFR-TKI

在一项真实世界数据meta分析结果显示：EFGR-TKI用于一线治疗汇总估计的PFS为3.0个月（95% C1：2.0,3.8），OS则为16.4个月（95% Cl：1.6,19.7）；EFGR-TKI用于后线治疗汇总估计的PFS为2.1个月（1.9,3.0），OS为14.1个月（12.9,15.3）^[20]（表3）。

表3．EGFR-TKI IL和≥2L PFS、OS 的汇总分析

里程碑进展——最新靶向治疗：ORR获得显著提升，mOS超过2年^[17]

长期以来，化疗、传统EGFR-TKI、免疫肿瘤治疗等方案获益有限，患者生存结局差，EGFR ex20ins NSCLC患者治疗面临着相当大的挑战。

现在相对成熟的针对EGFR ex20ins的靶向药物包括：Mobocertinib（莫博赛替尼）和Amivantamab，它们于2020年被美国FDA授予突破性治疗药物资格，用于既往接受含铂化疗时或之后疾病进展的EGFR ex20ins转移性NSCLC成人患者。

目前研究数据显示，新型靶向药物可使这类患者的ORR获得显著提升，mOS超过2年^[17]（表4）。

表4. 针对EGFR 外显子20插入突变阳性NSCLC的药物临床数据汇总^[20]

小结

总之，EGFR ex20ins NSCLC异质性高、预后差、对传统治疗不敏感，未满足的临床需求很高。近年来，EGFR ex20ins NSCLC靶向治疗出现了里程碑式的进步，包括首个特异性设计的新型EGFR-TKI 莫博赛替尼和EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab等获得美国FDA批准以及NCCN指南推荐，在样本量相对较大（莫博赛替尼研究N=114，Amivantamab研究N=81）的EGFR ex20ins NSCLC中证实带来临床意义上的持续缓解，为患者创造了更多可能的治疗选择。

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审批编号：VV-MEDMAT-71717

获批日期：2022 年 7 月

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