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广泛期SCLC PD-L1抑制剂治疗新标准！

小细胞肺癌（SCLC）作为一种相对少见的肺癌亚型，约占所有肺癌患者的13%-15%。但由于其起病隐匿且早期筛查仍显不足，约70%的SCLC患者确诊时已处于广泛期^[1]。长久以来，含铂化疗是广泛期SCLC的标准治疗，但大多数患者会在治疗结束后短期内复发，不超过7%的广泛期SCLC患者总生存期（OS）达到2年^[1]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，包括程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，给侵袭性较强的广泛期SCLC患者生存结局带来了改变。

免疫治疗正在改写广泛期SCLC一线治疗格局

在ICIs出现之前，依托泊苷+卡铂/顺铂化疗被认为是近30年来广泛期SCLC的一线化疗方案。该方案的客观缓解率（ORR）可达到60%-80%，但无进展生存期（PFS）短暂，仅3-6个月，且中位OS有限（8-10个月）^[1]。有2项III期研究（IMpower133研究^[2]、CASPIAN研究^[3]）评估了一线治疗方案的疗效与安全性，研究结果显示出显著的疗效和良好的安全性，基于这些研究结果，相应治疗方案陆续获批上市。总的来说，免疫治疗的引入代表了广泛期SCLC治疗策略向前迈出了重要且被广泛接受的一步（表1）。

表1. 免疫治疗在各临床研究中的数据^[1]

IMpower133研究：阿替利珠单抗联合化疗用于广泛期SCLC一线治疗

IMpower133研究^[2]是一项多中心I-III期研究，旨在评价PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EC）化疗在广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。

图1. IMpower133研究设计^[2]

阿替利珠单抗+EC组和安慰剂+EC组分别入组了201例和202例患者。中位随访13.9个月后，IMpower133研究达到主要终点，与标准化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗的中位OS延长了2个月（12.3 vs 10.3个月，HR=0.70，95%CI：0.54-0.91），中位PFS延长了0.9个月（HR=0.77，95%CI：0.62-0.96，p=0.02）^[2]。

图2. IMpower133研究中OS和PFS获益^[2]

基于此，2020年2月，阿替利珠单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗用于广泛期SCLC的一线治疗。

CASPIAN研究：度伐利尤单抗联合化疗治疗广泛期SCLC的获益数据持续更新

CASPIAN研究^[3]是一项全球、随机、开放、多中心的Ⅲ期临床研究，评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂（EP）方案化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。研究共纳入了805例广泛期SCLC患者。主要研究终点是OS。

图3. CASPIAN研究设计^[3]

2019年，CASPIAN研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗组中可获得一年或更长的PFS（≥12个月）的患者是单纯化疗组的3倍以上，占比分别为17%和4.5%。且度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS达13个月。最终的安全性数据显示，与单纯化疗相比，加用度伐利尤单抗后并未明显增加不良反应的比例和严重程度[3]。2020年3月，度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂化疗方案获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于广泛期SCLC成人患者的一线治疗。

2021年欧洲临床肿瘤内科学会（ESMO）更新了该研究3年随访数据，显示出了持续且有意义的OS改善。与单纯化疗组相比，免疫联合化疗组显示出中位OS的显著改善（12.9 vs 10.5个月，HR：0.71，95%CI：0.60–0.86，p=0.0003）；免疫联合化疗组与单纯化疗组的3年OS率为17.6% vs 5.8%，提升了大概3倍^[4]，这些数据显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与单纯化疗组相比，长期OS获益优势明显。

图4. CASPIAN研究3年OS数据^[4]

2021年7月，度伐利尤单抗联合化疗方案在国内成功获批上市。伴随着本次适应症的获批，CASPIAN研究中国队列数据也同步更新。研究结果显示，度伐利尤单抗在中国广泛期SCLC带来的获益趋势与全球队列具有一致性（中位OS：14.4个月 vs 10.9个月，HR=0.65，95%CI：0.41-1.03）^[5]。

小结

IMpower133研究公布的OS和PFS的获益数据，让阿替利珠单抗联合EC化疗方案获批广泛期SCLC患者一线治疗适应症，但尚无2年以上总生存获益数据。CASPIAN研究基于2021年更新的3年OS数据，再创广泛期SCLC长生存数据，伴随着度伐利尤单抗联合EP化疗方案的获批，广泛期SCLC患者迎来更多的治疗选择，更多患者将因此获益。目前，更多广泛期SCLC相关临床研究正在开展中，让我们静待相关研究结果。

参考文献：

[1]Lorenzo Belluomini , Lorenzo Calvetti , Alessandro Inno, et al. SCLC Treatment in the Immuno-Oncology Era: Current Evidence and Unmet Needs. SCLC Treatment: Present and Future April 2022 Volume 12.

[2] Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, et al. First-Line Atezolizumab Plus Chemotherapy in Extensive-Stage SmallCell Lung Cancer. N Engl J Med (2018) 379:2220–9. doi: 10.1056/NEJMOA1809064.

[3] Goldman JW, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, et al. Durvalumab, With or Without Tremelimumab, Plus Platinum–Etoposide Versus Platinum–Etoposide Alone in First-Line Treatment of Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (CASPIAN): Updated Results From a Randomised, Controlled, Open-Label, Phase 3 Trial. Lancet Oncol (2021) 22(1):51–65. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30539-8.

[4]L. Paz-Ares, Y. Chen, N. Reinmuth, Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Volume 7 Issue 2 2022.

[5]NCBI-WWW Error Blocked Diagnostic.(n.d.).Retrieved September 7,2022,from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03043872

审批编号：CN-102345 过期日期：2023-9-8

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