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随着精准医学的发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得巨大飞跃，其中19外显子缺失（19 del）和21外显子（21 L858R）突变NSCLC患者的慢病管理模式正“从理想照进现实”。然而，在EGFR突变NSCLC中，EGFR 20外显子插入（EGFR ex20ins）突变作为继19del和21 L858R突变后的第三大EGFR突变类型，却一直是临床医师颇感棘手的问题^[1]。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，多项EGFR ex20ins领域新进展惊艳亮相，引发学界关注。对此，特邀中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授分享EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗现状，并对该领域的研究新进展进行点评。

厉兵秣马，初试锋芒：Amivantamab与Mobocertinib挑战EGFR ex20ins突变NSCLC

EGFR ex20ins突变NSCLC作为一类难治性疾病，化疗、免疫治疗、传统EGFR-TKI疗效均不理想，亟待新疗法“打破僵局”。随着医疗科技的日新月异，各种新药/新疗法层出不穷，其中双特异性抗体Amivantamab和小分子TKI药物Mobocertinib脱颖而出。

I/Ib期CHRYSALIS研究评估了Amivantamab治疗含铂化疗进展后的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者的疗效及安全性。数据显示，整体客观缓解率（ORR）为40%，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，中位总生存期（mOS）为22.8个月，不良事件（AE）多为1-2级^[2]。因此，2021年5月美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Amivantamab上市。而Mobocertinib获FDA批准上市主要则是基于EXCLAIM研究。经含铂化疗的EGFR Exon20ins突变NSCLC患者使用Mobocertinib后，经独立评审委员会（IRC）确认的ORR为28%，mPFS为 7.3个月，mOS为24个月，安全性的特点是胃肠道和皮肤不良事件^[3]。

为了进一步评估两种药物的疗效及安全性，有研究者使用非锚定匹配调整间接比较（MAIC）分析方法对比了Mobocertinib（来自EXCLAIM研究）和Amivantamab（来自CHRYSALIS研究）的疗效。研究结果分别于2022年ASCO及ISPOR大会上披露。ASCO公布的结果显示，Mobocertinib和Amivantamab似乎具有总体相似的疗效^[4]。

表1：ISPOR MAIC间接比较疗效数据

而在安全性方面，2022 ISPOR公布的数据发现，虽然两药在任何级别的TRAE方面发生率相似，但是Amivantamab在导致剂量减少的TRAE 、≥3级TEAE、≥3级TRAE和SAE的风险显著低于Mobocertinib^[5]。

表2：ISPOR MAIC间接比较安全性数据

当然，Amivantamab也会发生输注反应等AE，但这些不良反应的级别大多为1-2级^[5]。综上所述，如何为患者选择更适宜的治疗方案，仍值得进一步探索。

惊喜连连，再传捷报：多项真实世界研究亮相ESMO，助EGFR ex20ins突变NSCLC治疗“一臂之力”

既往I/II期CHRYSALIS研究证实了Amivantamab治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC具有持久的缓解。为了进一步对比Amivantamab与当前真实世界中全身治疗方案的疗效，研究者开展了一项Amivantamab对比日本真实世界（RW）治疗方案用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的研究（Poster 1115P）^[6]。

研究方法：该研究间接比较了EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者采用不同系统治疗方案的疗效（包括OS、PFS及ORR）。其中，接受Amivantamab治疗的（AMI组）数据来自CHRYSALIS研究；RW治疗方案（外部对照组）数据来自亚洲肺癌基因组监测平台（LC-SCRUM-Asia）筛选出的铂类化疗失败后首次接受多西他赛（DOC）/酪氨酸激酶抑制剂（TKI）/免疫治疗（IO）的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC日本队列。采用倾向评分加权法均衡不同组别基线特征（年龄、性别、吸烟状况和既往治疗线数）。

研究结果：AMI组患者的ORR显著优于外部对照组（包括DOC、TKI、IO）患者的ORR（如下表）。

表3：接受Amivantamab和DOC/TKI/IO治疗患者的ORR

并且，与接受TKI、IO的患者相比，接受Amivantamab治疗的患者OS和PFS更长。

图1：接受Amivantamab与DOC治疗患者的OS（A）和PFS（B）

图2：接受Amivantamab与TKI治疗患者的OS（A）和PFS（B）

图3：接受Amivantamab与IO治疗患者的OS（A）和PFS（B）

综上所述，当缺乏随机试验的证据时，这项研究提供了Amivantamab与真实世界治疗方案的疗效对比证据，针对铂类化疗失败的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，Amivantamab是一种有效的治疗选择。

无独有偶，今年ESMO大会还报道了另外一项Amivantamab对比日本真实世界治疗方案用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC（Poster 1109P）的研究^[7]。其中的Amivantamab相关数据同样来自CHRYSALIS研究（截止日期为2021年3月），外部对照（EC组）数据来源于LC-SCRUM-Asia筛选的经铂类化疗失败后接受至少一种系统治疗方案的日本回顾性分析。不同的是，该研究旨在评估使用Amivantamab的全部以及亚洲患者与日本EC数据的OS、PFS、转换为至下次治疗时间（TTNT）及ORR。数据显示，与外部对照组相比，AMI组患者（全部以及亚洲患者）具有更长的OS、PFS、TTNT，且ORR优势明显。在全部患者中，AMI组与外部对照组的ORR分别为41.7% vs 14.1%（P<0.001）；中位 PFS分别为6.7个月 vs 4.7个月（HR= 0.59，95% CI 0.45-0.78）；中位 OS分别为19.9个月 vs 14.1个月（HR= 0.59，95% CI 0.40-0.88）；中位 TTNT分别为12.2个月 vs 5.1个月（HR= 0.39，95% CI 0.29-0.53）。分析亚洲患者的数据发现，AMI组同样具有临床优势。

除了日本研究以外，本次ESMO还公布了其他多项欧洲真实世界研究结果。其中，一项Amivantamab对比欧洲真实世界标准治疗方案（SoC）用于铂类药物化疗失败的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC成人患者的研究（Poster 1117P）纳入了2011年1月1日至2021年 5月31日期间，来自法国、德国、意大利、荷兰、葡萄牙、西班牙和英国的19家医院患者的病历数据，将AMI组（来自CHRYSALIS研究）和RW SoC组（来自CATERPILLAR-RWE研究）的临床结局进行了比较^[8]。结果显示，与RW SoC相比，AMI组的OS、PFS、TTNT均显著更优。

表4：AMI组与RW SoC组的疗效结果

另一项“法国真实世界治疗方案用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的数据与Amivantamab的II期数据经校正后的比较”研究（Poster 1122P）纳入了AMI组（来自 CHRYSALIS 试验D队列的患者）以及RWCP组（来自 AMLC ESME数据库的患者），旨在对比两组患者的OS、PFS和TTNT^[9]。经校正，均衡了两组组别基线特征。结果显示，AMI组患者的OS、PFS和TTNT均显著优于RWCP组。两组的中位OS分别为22.8个月 vs 13.0个月（HR=0.49，95% CI 0.29-0.82；p=0.007）；中位 PFS分别为6.9个月 vs 5.7个月（HR=0.56，95% CI 0.37-0.85；p<0.001）；中位 TTNT分别为12.4个月vs 7.8个月（HR=0.48，95% CI 0.32-0.72；p<0.001）。

上述研究结果表明，与真实世界所用治疗方案相比，Amivantamab是一种有效的治疗选择，可以显著改善EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的OS、PFS及TTNT。

除了Amivantamab数据以外，本次ESMO也公布了Mobocertinib相关研究结果（Poster 1111P）。其中，一项Mobocertinib治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者的真实世界研究，纳入了2020年6月至2021年12月期间的556例患者，旨在评估Mobocertinib的至停药时间（TTD）以及用药6个月和12个月时继续接受治疗的可能性^[10]。数据显示，患者用药后，中位TTD为5.3个月。6个月和12个月时继续接受治疗的概率分别为48%和32%。既往治疗线数（LOT）为1的患者（n=233），中位TTD为5.6个月；既往LOT≥2的患者（n=287），中位TTD为4.8个月。在287例患者中，接受Mobocertinib治疗≥2个疗程，TTD为11.6个月，6个月和12个月时继续接受治疗的概率分别为69%和46%。这提示，在真实世界中，Mobocertinib有望使EGFR ex20ins突变NSCLC患者获益。

专家点评

NSCLC是肺癌最常见的亚型，常伴有EGFR突变。EGFR ex20ins突变是一种相对少见的EGFR基因突变，其结构不同于经典EGFR基因突变，对EGFR-TKI可产生耐药，治疗相对困难。对于携带EGFR ex20ins突变的NSCLC患者而言，化疗、传统EGFR-TKI、免疫治疗等疗效相对有限，目前尚无统一标准化的治疗推荐。因此，亟待新的治疗策略改善患者治疗结局。

2021年美国FDA分别获批Amivantamab和Mobocertinib两种药物治疗该人群。其中Amivantamab是一款人源化EGFR/c-MET双靶点特异性抗体，可通过结合胞外段区域来促进受体—抗体复合物的降解从而发挥治疗作。与其他新药一样，Amivantamab相关研究也是先尝试用于一线标准化疗失败后的后线治疗。现今，多项研究为CHRYSALIS研究配置了源于真实世界数据的“外部对照”。这样就能比较Amivantamab和现有治疗策略对接受铂类化疗进展后的EGFR ex20ins突变NSCLC人群“孰优孰劣”了。从本次ESMO披露的欧洲及日本数据来看，与真实世界治疗方案相比，Amivantamab的获益明显，且多项研究结果较为一致。其中，ORR超过40%，展现出了药物良好的抗肿瘤活性；生存获益方面，与接受外部对照治疗患者相比，接受Amivantamab治疗的患者OS和PFS更长。这也与之前美国真实世界数据库进行的单独分析一致。安全性方面，Amivantamab治疗相关AE多为1-2级，且耐受性良好。而此次公布的Mobocertinib真实世界数据显示，患者用药≥2个疗程后，TTD可延长11个月左右，获益较为明显。因此，这些真实世界研究数据助推了EGFR ex20ins突变NSCLC研究驶入“快车道”，为患者治疗带来了新的希望，同时也期待更多研究结果的披露。

医路漫漫，求索不断：更多新药在“挑战中探索，光亮中前行”

本次ESMO会议上，有关Mobocertinib的报道，除了真实世界研究数据以外，还披露了一项“Mobocertinib治疗EGFR ex20ins突变NSCLC的I/II 期研究：经铂类治疗的患者（PPP）的更新结果”（Poster 988P）^[11]。这项研究由3部分组成：开放标签、多中心临床研究包括剂量递增/扩展队列和EXCLAIM扩展队列。主要研究终点为IRC评估的ORR。结果显示，IRC评估的ORR为28.1%，中位DoR为15.8个月，中位PFS为7.3个月；常见TRAE为腹泻（92%）、皮疹（46%）、甲沟炎（38%）、食欲减退（37%）、恶心（34%）、呕吐（32%）和皮肤干燥（31%）。≥3级TRAE (≥10%)：腹泻（23%）；1例患者（&2%）因AEs停药：腹泻（4%）。

除了Mobocertinib，另一款小分子TKI药物Sunvozertinib的研究数据也登陆了本次ESMO。结果显示，无论既往接受何种治疗，Sunvozertinib用于EGFR ex20ins突变NSCLC患者均有效（Poster 987P）^[12]。截至2021年7月30日，该研究共纳入110例具有EGFR或HER2突变的NSCLC患者（来自WU-KONG1和WU-KONG2研究），其中56例携带EGFR exon20ins突变。在疗效分析集中，患者既往接受了1-10线治疗，包括铂类化疗(52例，92.9%)，EGFR-TKIs(25例，44.6%)，PD(L)-1抑制剂(17例，30.4%)，以及其他疗法。在100 mg-400 mg(最大耐受剂量，MTD)的剂量水平下观察到PR。研究者与IRC评估的ORR一致。无论既往接受何种治疗，患者均具有抗肿瘤活性。既往接受过铂类化疗、EGFR-TKI或PD（L）-1抑制剂不影响Sunvozertinib的安全性。

专家点评

针对EGFR ex20ins突变NSCLC治疗的靶向新药研发已成为近几年的热点，从传统EGFR-TKI到今年ESMO会议上报道的Sunvozertinib等均进行了相关探索^[9-12]。然而，目前资料显示，传统EGFR-TKI对EGFR ex20ins突变NSCLC的疗效有限，新型靶向药物为患者带来了治疗的曙光，但这些药物是否能给此类患者带来更好的预后，还需要更多研究加以论证。Sunvozertinib的疗效数据目前在EGFR ex20ins突变NSCLC的靶向药中疗效较好，其不良反应通过剂量调节后也易于耐受，但仍需更多的大样本临床试验来验证。除了Mobocertinib、Sunvozertinib以外，其它新药（如CLN-081等）的相关研究也正在开展中。谁能走得更远，还需要从更多维度进行比拼，如不良反应的大小如何；对脑转移病灶的控制效果怎样；是否对所有EGFR ex20ins突变类型均有效；耐药机制如何；以及是否具有较好的用药便利性和依从性等。期待不远的将来，EGFR ex20ins突变NSCLC治疗也能迎来“春天”。

参考文献：

[1].Heather Burnett, Helena Emich, Chris Carroll, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review[J]. PLoS One. 2021;16(3):e0247620.

[2].Amivantamab in Combination with Chemotherapy in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). WCLC2021.Abs P50.04.

[3].Mobocertinib in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions: Results from Exclaim and Platinum-Pretreated Patient Populations. WCLC2020. OA04.03.

[4].Matching-adjusted indirect comparison (MAIC) of mobocertinib versus amivantamab in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertions (ex20ins). ASCO2022.Abs 9115.

[5].Matching-Adjusted Indirect Comparison of Amivantamab vs. Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. ISPOR2022. Abs 115347.

[6].Amivantamab vs Real World (RW) Therapies for Advances Non-Small cell Lung Cancer(aNSCLC)with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 insertion Mutation (E20i)  in Japan. ESMO2022.Abs 1115P.

[7].Amivantamab vs Real World (RW) Therapies in Japanese patients with Advanced Non-Small Cell Luna Cancer (aNSCLC) Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20insertion. ESMO2022.Abs 1109P.

[8].Amivantamab compared with European,real-world (RW) standard of care (SoC) in adults with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with activating epidermal growth factor (EGFR) Exon 20 insertion mutations (Exon20ins) after failure of platinum-based therapy. ESMO2022.Abs 1117P.

[9].An adiusted comparison of Amivantamab phase II data versus real-world clinical manaement in France of EGFR exon 20 insertion-mutated (Ex20ins) advanced NSCLC patients. ESMO2022.Abs 1122P.

[10].Real-world treatment duration in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) with EGFR exon 20 insertion (EGFRex20ins) mutations receiving mobocertinib through the global Expanded Access Program (EAP). ESMO2022.Abs 1111P.

[11].Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). ESMO2022.Abs 888P.

[12].Sunvozertinib in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations. ESMO2022.Abs 987P.

Document Number：EM-110395 Approved date：2022-09-15

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