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PD-L1单药及联合化疗治疗肺癌进展

2022年ESMO大会正于2022年9月9日-13日在法国巴黎线上线下同步举行，在肺癌治疗方面，非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌临床试验均有捷报传来。无论是在PD-L1单药治疗方面，还是PD-L1联合化疗进行治疗，患者的生存指标均有所改善。

“医学界肿瘤频道”特就3个研究进行分享~

临床问题1：NSCLC术后使用PD-1抑制剂，可免化疗吗？

▌ PEARLS研究：NSCLC患者无论PD-L1表达水平均可采用帕博利珠单抗进行辅助治疗

摘要号：930MO

PEARLS/KEYNOTE-091试验是一项三盲的随机对照III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗作为肺癌根治术后IB（T≥4 cm）至IIIA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性。

入组患者以1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗组或安慰剂组。KEYNOTE-091试验的主要终点是意向治疗人群（ITT）和PD-L1 TPS≥50%人群的无病生存期（DFS）。

结果显示，帕博利珠单抗显著延长了完全切除的IB期（T≥4cm）至IIIA期NSCLC患者的DFS。第二次期中分析显示，TPS 1%-49%和TPS＜1%的两个亚组中，帕博利珠单抗组的中位和长期DFS均有所提高，但在TPS≥50%人群中，DFS的提高在统计学上不显著，这可能是因为入组人数不足，以及安慰剂发挥了额外的作用。

图1 PEARLS试验显示接受帕博利珠单抗治疗的患者总体DFS有所改善，但TPS≥50%人群中DFS无显著差异

研究者宣布将在下一次的IA中对PD-L1选定人群中的DFS进行计算。总体而言，数据支持帕博利珠单抗对完全切除的IB至IIIA期NSCLC患者是有益的，如果患者要进行辅助化疗，那么无论PD-L1表达情况如何，均可推荐采用帕博利珠单抗治疗。

除了在单药治疗上有所进展，PD-L1联合化疗药也被证明能够改善肺癌患者生存。

临床问题2：免疫联合化疗一线治疗非鳞状NSCLC，生存获益究竟如何？

▌ KEYNOTE-189研究：帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类改善非鳞NSCLC患者生存

摘要号：973MO

非小细胞肺癌可分为鳞状和非鳞状，非鳞状的非小细胞肺癌的病理类型主要为腺癌，目前在非鳞状非小细胞肺癌患者治疗方面也取得了一定的进展。

KEYNOTE-189研究（NCT02578680）是一项随机对照的III期临床试验，入组的患者为非鳞状非小细胞肺癌，患者以2:1的比例随机接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂（Q3W）治疗（最多35个周期）联合培美曲塞和铂类（顺铂或卡铂）治疗4个周期。在ESMO大会上，研究者报告了5年的随访结果。

结果显示，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类与安慰剂+培美曲塞+铂类相比，显著提高了初治的转移性非鳞NSCLC患者的OS率，并且不引起EGFR/ALK改变。

在616名患者中，截至（2022年3月8日）的中位随访时间为64.6个月。57.4%接受过治疗的患者在研究期间从安慰剂组过渡到抗PD-（L）1治疗。两组患者的中位OS分别为22.0个月和10.6个月，5年OS率分别为19.4%和11.3%。中位PFS分别为9.0（8.1-10.4）个月和4.9（4.7-5.5）个月（HR，0.50；95%CI，0.42-0.60），5年PFS分别为7.5%和0.6%。

图2 帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类治疗患者5年OS显著高于安慰剂+培美曲塞+铂类化疗患者（19.4%vs 11.3%）

图3 帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类治疗患者5年PFS显著高于安慰剂+培美曲塞+铂类化疗患者（7.5%vs 0.6%）

在分配治疗剂量≥1剂的患者中，72.8%和67.3%的患者发生3-5级AE。在完成35个周期的帕博利珠单抗治疗的57名患者中，客观缓解率（ORR）为86.0%（CR，n=8；PR，n=41）；完成35个周期的帕博利珠单抗治疗患者3年总体生存率为71.9%。

图4 完成35个周期帕博利珠单抗+化疗的患者ORR为86%

无论PD-L1表达如何，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类与安慰剂+培美曲塞+铂类相比，OS与PFS均有显著的改善，而且毒性可控。完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者中，免疫治疗+化疗疗效持久。这些数据进一步支持帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类作为转移性非鳞NSCLC的治疗标准，而且不会使EGFR/ALK变敏感。

临床问题3：免疫治疗+化疗一线治疗鳞状NSCLC也有很好疗效吗？

▌ KEYNOTE-407研究：帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比显著改善转移性鳞状NSCLC患者的OS和PFS

摘要号：974MO

除了非鳞状非小细胞肺癌，免疫治疗联合化疗在治疗鳞状小细胞肺癌方面也再赢一局。

KEYNOTE-407研究（NCT02775435）也是一项随机对照的III期临床试验，本次ESMO大会研究者报告了意向治疗人群（ITT）人群和完成35个周期（2年）帕博利珠单抗治疗的患者的5年随访结果。

入组的患者为非鳞状非小细胞肺癌，符合条件的患者以1:1的比例随机接受帕博利珠单抗200mg或安慰剂治疗，同时两组患者都接受卡铂和紫杉醇/nab-紫杉醇Q3W治疗4个周期。

与安慰剂+化疗相比，帕博利珠单抗+铂类化疗（化疗）显著延长了先前未治疗的转移性鳞状NSCLC患者的OS和PFS。主要终点是OS和PFS。

截至2022年2月23日，从开始随机化到数据截止的中位时间为56.9（49.9-66.2）个月，有117名患者从安慰剂+化疗组交叉到接受帕博利珠单抗单药治疗，另外26名患者接受后续抗PD-(L)1治疗，有效交叉率为51.1%。

在ITT人群中，帕博利珠单抗+化疗组的中位OS为17.2个月，安慰剂+化疗组为11.6个月（HR，0.71；95%CI，0.59-0.85)。两组患者5年OS分别为18.4%和9.7%，3-5级AE发生率分别为74.8%和70.0%。

图5 帕博利珠单抗+化疗患者5年OS显著高于安慰剂+化疗患者（18.4%vs 9.7%）

在完成35个周期帕博利珠单抗治疗的55名患者中，ORR为90.9%，3年OS为69.5%。

图6 完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者ORR为90.9%，3年OS为69.5%

可以看到，经过5年的随访后，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗的患者OS和PFS显著延长，并且毒性并未随之增长。大多数完成35个周期的患者有客观缓解，并且在数据截止时还生存。这些结果证明帕博利珠单抗+化疗可以作为转移性鳞状NSCLC的标准一线治疗选择。

截至目前，以上三个试验均获得了阶段性成果，试验结果表明PD-(L)1单抗无论是在单药治疗还是联合化疗方面均可在一定程度上改善肺癌患者的生存，可以看到PD-(L)1单抗在肺癌的治疗中有良好的应用前景。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：燕浩

责任编辑：Sweet