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国内顶级肺癌大咖深入解读——洛拉替尼如何夯实在ALK+ NSCLC一线治疗中的王者地位！

一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）已于法国巴黎时间2022年9月13日完美落幕。值得注意的是，本次ESMO大会上，曾凭借超三年一线中位进展生存期（PFS）结果轰动一时的CROWN研究又公布了部分亚组分析结果，并纷纷入选壁报（摘要号分别为992P、979P、1104P、1008P），基于一线治疗使亚裔患者实现超三年的中位PFS，对脑转移出色的控制效果，对患者生活质量的显著改善，洛拉替尼再次引发了国内外学者的热议。

对此，“医学界”特别举办了“专家团带你看ESMO”线上直播活动，邀请到广东省人民医院周清教授、中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）范云教授、上海市胸科医院李子明教授、天津医科大学肿瘤医院张新伟教授，解读CROWN研究的部分亚组分析结果，并深入探讨研究结果对于ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗格局的深远影响。

图1. 专家团带你看ESMO

大会致辞

图2.周清教授、范云教授致辞

本次会议特别邀请周清教授、范云教授担任大会主席并发表致辞。

两位教授共同表示，由吴一龙教授带领的中国团队公布的CROWN研究亚裔亚组分析是本届ESMO大会的一大亮点。在此项研究中，洛拉替尼展现了与全球人群高度一致的结果，为临床医生将洛拉替尼应用于亚洲人群增添了强大的信心。两位教授非常荣幸能够邀请到国内一线肺癌领域大咖带来CROWN最新亚组分析的权威解读与讨论，并希望通过开展相关学术交流活动更好地实现对ALK+ NSCLC患者的全程管理，帮助患者实现更优生存。

一线中位PFS超三年、颅内CR率超70%，

洛拉替尼亚裔硬实力无懈可击

本环节，范云教授就“CROWN研究亚裔数据解读”主题邀请李子明教授进行精彩学术汇报。

图3.李子明教授授课

李子明教授介绍，CROWN研究是一项进行中的、国际、随机、Ⅲ期研究，对比了洛拉替尼 vs. 克唑替尼用于既往未经治疗的ALK+ NSCLC患者，主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的无进展生存期（PFS），本次公布的是样本量为120例的亚裔亚组数据^[1]。

中位随访至36个月时，洛拉替尼组的中位PFS仍未达到，并且PFS曲线在2年后下降趋于平缓，第三年（63%）较第二年（67%）的PFS率仅下降4%^[1]，获益趋势与ITT人群^[2]高度一致。同时与克唑替尼（中位PFS为9.2个月）相比，洛拉替尼可使疾病进展或死亡风险显著降低76%（HR=0.24；95%CI，0.139-0.406）^[1]。李子明教授强调，将视野放大至整个ALK治疗领域，洛拉替尼在亚裔患者中的数据依旧亮眼。

图4.CROWN亚裔3年PFS率达63%

与此同时，亚裔患者经洛拉替尼一线治疗后，三年颅内无进展率高达98%，颅内进展风险降低97%^[1]。亚裔人群的颅内获益趋势与ITT人群（3年颅内无进展率为92.3%）一致，且数值上也明显优于ITT人群^[1,2]。

图5.CROWN研究亚裔患者颅内疗效获益

经BICR评估，与克唑替尼相比，洛拉替尼显著改善了亚裔患者的客观缓解率（ORR，78% vs. 57%）、颅内客观缓解率（IC-ORR，73% vs. 20%）和颅内完全缓解率（IC-CR，73% vs. 13%）^[1]。值得注意的是，洛拉替尼在亚裔脑转移患者中的颅内ORR和颅内CR率一致（均为73%），且优于整体人群（ORR=65%，CR=60%），表明亚裔患者经洛拉替尼一线治疗后实现了更为深远的临床缓解^[1,2]。

图6.CROWN研究亚裔患者颅内ORR及CR皆优于ITT人群

李子明教授指出，纵观整个ALK治疗领域，洛拉替尼在亚裔患者中高达73%的颅内CR率数据依旧十分值得关注。

在为期36个月的访过程中，亚裔亚组未出现新的安全性信号，安全谱和CROWN总人群中保持一致。洛拉替尼组因不良事件（AE）中断治疗的患者比例仅8%，与CROWN总人群中7.4%类似，充分证实了洛拉替尼在亚裔患者中的良好安全性^[1,2]。

图7.洛拉替尼安全性谱与总人群一致

长期颅内疗效及安全性、生活质量优势显著，

洛拉替尼全面夯实ALK领域王者地位

在范云教授的主持下，张新伟教授就“CROWN研究ESMO更新数据解读—长期颅内疗效及安全性、生活质量和耐药机制分析”主题进行精彩学术汇报。

图8.张新伟教授授课

长治久安：洛拉替尼长期颅内疗效及安全性优势明显

张新伟教授指出，脑转移的治疗一直是ALK领域的热点话题，CROWN研究证实，对于基线伴或未伴脑转移的患者，洛拉替尼展现了预防或治疗脑转移的优势疗效：对于基线伴脑转移的ALK+NSCLC患者，与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗可显著延长至颅内进展时间（TTP，NR vs. 7.3个月）；使颅内进展风险降低90%[HR=0.10（0.037-0.268）]；三年无颅内进展率达72.8%。对于基线无脑转移患者，超三年随访过程中，洛拉替尼组112例患者中仅1例发生颅内进展，无颅内进展率高达99.1%，显著优于克唑替尼[HR=0.02（0.002-0.136）]^[2]。这一结果提示，对于基线未伴脑转移的ALK+NSCLC患者，接受洛拉替尼治疗的过程中可仅进行CT随访，无需进行核磁随访。

图9.洛拉替尼在基线伴/无脑转移中展现良好颅内疗效

张新伟教授强调，从全球ALK靶向药物来看，洛拉替尼能够降低基线伴脑转移患者90%颅内进展风险；降低基线未伴脑转移患者98%颅内进展风险的颅内疗效仍然足够瞩目^[2]。

张新伟教授认为，洛拉替尼之所以能够取得如此喜人的颅内疗效，与其较高的颅内ORR和CR率密不可分。ORR方面：在基线伴脑转移的患者中，CROWN研究^[2]显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼的颅内ORR绝对值提高了60.2%。CR率方面：在基线伴脑转移的患者中，CROWN研究^[2]中，洛拉替尼的颅内CR率达72.2%。

张新伟教授指出，安全性也是ALK靶向药物治疗脑转移过程中的关注重点。CROWN研究颅内疗效及亚组分析^[3]结果表明，洛拉替尼组的中枢神经系统（CNS）AE主要包括认知、情绪、语言和精神影响，长期分析显示，CNS AE多为1-2级，且发生率在3年内下降，3年后仅2例（2%）发生1级CNS AE；且CNS AE累计发生率整体呈下降趋势。

值得注意的是，CNS AE可以自发缓解或通过治疗有效干预。59%的CNS AE在没有任何干预的情况下自行改善；26例事件通过剂量减少和/或剂量中断，及有/无伴随用药能够得到处理。而令人惊讶的是，对洛拉替尼减量并未影响颅内TTP。

图10.洛拉替尼安全性良好，且CNS AE累计发生率整体呈下降趋势

图11. 大多数CNS AE未经干预或调整剂量可改善

保驾护航：洛拉替尼显著改善ALK+NSCLC患者的HRQoL

在张新伟教授看来，除安全性外，ALK+NSCLC患者的生活质量（HRQoL）也是研究中应该重视的问题。CROWN研究生活质量亚组分析^[4]显示，与克唑替尼相比，洛拉替尼一线治疗使晚期ALK+NSCLC患者HRQoL获得改善；与基线相比，接受洛拉替尼治疗的患者具有更高的EQ VAS和EQ-5D-5L指数评分，而且整个治疗过程中评分改善一直维持；总人群中，治疗后洛拉替尼与克唑替尼组的EQ VAS评分具有显著差异。

图12. 洛拉替尼治疗后，患者的HRQoL获得改善

探索洛拉替尼耐药机制，为ALK+NSCLC全程管理助力

张新伟教授强调，洛拉替尼耐药后的治疗选择是ALK+NSCLC患者全程管理过程中的重要环节。CROWN研究耐药机制亚组分析^[5]结果显示，无论患者是否合并TP53突变，V1/V2和V3中，一线洛拉替尼PFS均优于克唑替尼。张新伟教授认为，对ALK靶点具有强大抑制作用的ALK-TKI可能会减少ALK靶点耐药突变情况的发生。

图13. 洛拉替尼在不同ALK变体中的疗效稳定

令人惊喜的是，CROWN研究相关亚组分析^[6]显示，一线洛拉替尼进展后，63.6%患者序贯其他ALK-TKI。与序贯非ALK-TKI相比，序贯ALK-TKI的患者获得了更高的ORR（28.6% vs. 16.7%）及CR率（9.5% vs. 0%）。张新伟教授猜测这一差异可能与洛拉替尼的耐药机制相关，但仍需进一步探索。此外，当前研究表明，一线洛拉替尼进展后序贯治疗的中位PFS2仍未达到，三年PFS2率高达74%，有助于ALK+ NSCLC患者实现慢病化管理。

图14. 一线洛拉替尼进展后，63.6%患者序贯ALK-TKI并获得更好的ORR

大咖论道，共话洛拉替尼的

瞩目疗效和临床应用前景

讨论环节由范云教授主持，李子明教授、张新伟教授各抒己见，深入探讨了洛拉替尼一线治疗的临床优势及应用前景：

图15.讨论环节

树立中国ALK+NSCLC一线治疗新标杆，洛拉替尼潜力无限

两位教授高度评价了洛拉替尼在全球，特别是亚裔亚组中的优势疗效，共同表示，CROWN研究亚裔亚组分析结果令人振奋，洛拉替尼一线治疗ALK+ NSCLC的三年PFS率已经超过60%，颅内CR率超70%，并且显著降低颅内进展及新发病风险^[1]，在众多ALK-TKI中较为突出，同时安全性与全球人群相一致，有望改变中国ALK+ NSCLC的一线治疗格局。此外，相关亚组分析显示治疗相关CNS AE随着治疗时间的延长显著降低，并可以通过临床管理得到很好的控制。综上所述，两位教授认为洛拉替尼可作为亚洲ALK+ NSCLC患者的一线优选药物，两位教授也推荐将洛拉替尼用于中国ALK+ NSCLC患者的一线治疗。

张新伟教授还分享了洛拉替尼的临床用药经验，他介绍，该例患者既往经阿来替尼治疗实现CR，但因疫情停药2个月后出现脑转移，继续阿来替尼治疗实现缓解后又再次进展。随后，换用洛拉替尼一周后头痛减轻，一个月后实现CR，同时安全性良好。他强调，洛拉替尼是兼顾疗效及安全性的优选药物。

优化ALK+NSCLC全程管理，洛拉替尼用于一线治疗有望带来更大化临床获益

在洛拉替尼耐药机制方面，两位教授共同表示，基于洛拉替尼在伴TP53突变的ALK患者中所展现的优势疗效，未来仍需开展进一步更为深入的临床研究，譬如联合抗血管生成药物、联合放疗等，以获得更优的治疗结果。当前对洛拉替尼耐药机制的了解仍然有限，仍需要更长的随访时间及更大的样本量加以探究。

将洛拉替尼用于一线治疗，在获得高质量的长期生存的同时，后线治疗仍有诸多可选择方案。洛拉替尼耐药后，继续使用洛拉替尼或联合局部治疗，仍然能带来较好的临床获益。此外，其他一/二代ALK-TKI、新一代ALK-TKI，化疗药物、多药联合模式可作为洛拉替尼耐药后的治疗选择。

会议总结

图15.周清教授、范云教授进行大会总结

会议的最后，大会主席周清教授和范云教授进行了精彩总结。两位教授对李子明教授与张新伟教授的精彩解读与深入探讨表示了衷心的感谢，共同表示，从本次ESMO大会公布的CROWN研究亚裔亚组数据及其他亚组分析结果来看，三代ALK-TKI洛拉替尼在伴或未伴脑转移的ALK+ NSCL一线治疗中优势显著，为中国ALK+NSCLC患者的一线治疗提供了有力武器，也为洛拉替尼在中国患者中的广泛应用增添了循证依据。截至目前，洛拉替尼在整体人群及亚裔患者中的一线中位PFS结果尚未达到，仍然是一个神秘数字。两位教授十分期待CROWN研究最终PFS结果的公布，也期待洛拉替尼能够早日进入医保，广泛惠及中国更多ALK+ NSCLC患者。

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