医师报讯（融媒体记者 刘则伯）数百年前，阿尔茨海默病的患者们被咒骂为魔鬼附体的“疯子”或“巫婆”，很多还会被囚禁在暗无天日的疯人院中。直到200年前，精神病学的发展和显微镜等科研手段的进步，让人们逐渐认识这种疾病，并开始寻找疾病产生的根源。

1906年，德国医生阿尔茨海默在为接诊的患者脑组织标本进行病理学检查时发现该患者脑中有大量淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和Tau神经元纤维缠结，结合患者行为异常以及短期记忆缺失的临床特点，将此病命名为阿尔茨海默病。

自阿尔茨海默报告首例阿尔茨海默病患者后，全球各地确诊的阿尔茨海默病患者逐渐增多。科研人员从未停下对阿尔茨海默病的探索，然而取得的效果并不理想。阿尔茨海默病到底是由什么引起的？如何防治？《医师报》特邀解放军第二医学中心解恒革教授、北京大学第一医院孙永安教授解读阿尔茨海默病的科研进展与防治。

曲折的医学研究之路

随着医学技术的发展，科研人员逐渐展开对阿尔茨海默病病因的探究。β淀粉样蛋白假说、胆碱能假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等先后诞生。其中对阿尔茨海默病治疗影响最为深远的要数β淀粉样蛋白假说。

尽管假说繁多，阿尔茨海默病药物研究投入巨大精力和财力，但几十年来阿尔茨海默病药物研发的成功率却让人堪忧。据美国药物生产与研发协会2018年报告显示，在1998年至2017年期间，研发治疗阿尔茨海默症药物尝试失败了约146次，只有4种新药被批准用来治疗该疾病的症状。这意味着，平均研发出一种针对阿尔茨海默病治疗的药物，就有37个研究是失败的。尽管，医药公司和科研人员在阿尔茨海默病药物研发方面投入了大量的时间、精力和金钱，但失败仍多于成功。

今年7月，《科学》杂志发表新闻称，阿尔茨海默病“奠基性”论文涉嫌造假。该论文于2006年发表于《自然》杂志上，第一作者是美国明尼苏达大学的研究者西尔万·莱斯内，他宣称在实验鼠的大脑中首次发现并分离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物，并认为这种物质可能致使年轻的实验鼠痴呆，为Aβ是阿尔茨海默病的致病原因进一步提供了佐证。

这则新闻，无疑是给阿尔茨海默病研究领域泼了一盆“冷水”。有研究者称，最直接、最明显的损害是浪费了美国国立卫生研究院的资金和该领域的研究思维——研究者们把这些结果作为自己实验的起点。最坏的影响可能是，误导了全世界对阿尔茨海默病长达16年的研究。

不过，孙永安教授告诉记者，这篇被质疑的论文尚不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。此论文中只涉及到Aβ56一种蛋白，并未影响到其他使用更广泛的蛋白。即便论文确认造假，对相关研究影响也有限。目前，学术界对于阿尔茨海默病致病机理的主流观点还是β淀粉样蛋白假说，Aβ₄₂才是在AD发病中起到根本性作用的物质，无论是转基因动物模型还是细胞模型，都充分证实了这一点，β淀粉样蛋白沉积依然是阿尔茨海默病的重要病理标志，是触发神经变性的病因。

目前，论文是否造假还未盖棺定论，《自然》杂志仍在调查之中。

识别共病是阿尔茨海默病处置的首要环节

近年来，我国老龄化程度进一步加深。阿尔茨海默病作为老年期痴呆最主要的类型，对老年人的健康和生活质量都带来了很大的影响。国家卫健委公布的数据显示，我国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默病患者，预计到2050年中国阿尔茨海默患者数约有4000万。由于阿尔茨海默病常见于老年人，不少人将阿尔茨海默病和痴呆画等号。老年期痴呆除大家知道的老年性痴呆——阿尔茨海默病，还有额颞叶痴呆、路易体痴呆、脑积水引起的痴呆以及脑血管性痴呆等其他类型。

不仅如此，公众对于痴呆还存在不少错误认知。根据调研结果，在痴呆识别知识方面，能够正确认识“痴呆是老年人记忆减退的唯一原因”“老人虽然性格有改变，但是记忆力完全正常，所以不可能是痴呆症”“老人近期记忆不好，但清楚记得年轻时的事，不可能是痴呆”为错误认知的概率，分别只有73.5%、74.5%和74.9%。

“识别共病是阿尔茨海默病处置的首要环节。”解恒革教授表示，记忆减退是阿尔茨海默病重要的临床表现之一，在医生诊断时，不能把健忘或记忆功能减退简单归结为年纪大了，应该对患者进行进一步排查。如果患者服用损害认知功能的药物，应根据实际情况指导患者停药或者减量并且要对造成认知损害的可逆因素进行预防。对于阿尔茨海默病的高危人群，解恒革教授建议应定期给予认知筛查，一方面，渐进性认知下降是诊断阿尔茨海默病的关键证据，另一方面，如发现患者认知下降，可及时给予危险因素干预，可降低阿尔茨海默病发生的可能性。

早期诊断或成阿尔茨海默病防治关键

1984年，美国国家神经病及语言障碍和卒中研究所制定并发布了阿尔茨海默病临床诊断标准，成为阿尔茨海默病诊断的“金标准”。这一标准历经多次修订，目前仍在使用。

不过，孙永安教授告诉记者，这一标准过分强调“认知功能损害程度一定要影响患者日常生活能力和社会活动功能，阿尔茨海默病的诊断才能成立”，使得临床医生很难对早期阿尔茨海默病患者进行诊断和干预。

阿尔茨海默病病因成谜，药物研发也不顺利。在无法彻底治愈阿尔茨海默病的情况下，预防策略至关重要。解恒革教授介绍通过阿尔茨海默病的生物标志物检测可以实现疾病的早期发现并辅助临床诊断。阿尔茨海默病生物标志物包括影像学标志物、脑脊液标志物和血液标志物。影像学筛查通过MRI和FDG-PET、淀粉样蛋白-PET、tau-PET分别从结构和功能的角度反映神经退行性改变。此外，阿尔茨海默病血液外周标志物相关研究也取得极大进展。最新研究表明，血浆标志物磷酸化p-Tau 181、 磷酸化p-Tau217、 磷酸化 p-Tau231、 GFAP,、NfL和 Aβ*42/40在阿尔茨海默病患者出现疾病症状之前就有明显改变，有望应用于早期识别处于临床前期的阿尔茨海默病患者。

“如果将阿尔茨海默病的发病时间延缓5年，可以使其患病率降低一半。”孙永安教授介绍，阿尔茨海默病的潜伏期可长达20年，在此期间如果积极推行一级预防，进行有效的早期干预，可有效延缓疾病进程。一级预防主要以延缓阿尔茨海默病病理发生，减少Aβ*42产生和纤维纠缠形成结形成；二级预防重点对于出现阿尔茨海默病病理证据的个体，要延缓认知损害的发生，减少Aβ聚集负担，适当时候使用抗-Tau或神经保护药物，减少神经退行性变；三级预防和治疗主要目标是延缓痴呆的发生及进展，伸进保护-预防神经元丢失，增强残余神经元功能，积极补充神经递质。

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排版：刘则伯

编辑：刘则伯