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2022CSCO大会收录一项恩沃利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC临床研究，焦顺昌教授为您解读。

肺癌是我国发病率和死亡率最高的癌症，其中小细胞肺癌（SCLC）虽仅占肺癌患者的15%^[1]，但与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，SCLC患者预后更差。化疗可为SCLC患者带来一定的疗效，但容易出现复发或耐药的情况。目前，免疫治疗已成为传统治疗之外的新型治疗方式，并在SCLC治疗领域展现出了一定潜力。

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会收录了一项恩沃利单抗联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗广泛期SCLC（ES-SCLC）的前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究。值此契机，“医学界”诚邀中国人民解放军总医院焦顺昌教授做客“名医功夫茶之荟萃医声”栏目，就此项研究的初衷与进展，以及目前临床ES-SCLC免疫治疗现状进行讨论。

免疫治疗打破SCLC患者难治魔咒

SCLC具有高侵袭性和隐匿性的特点，约80%的患者在初诊时已为广泛期^[1]。ES-SCLC的全基因组分析显示，大多数ES-SCLC患者p53（90%）和Rb1（65%）基因失活，这导致了基因组的不稳定性，使肿瘤产生持久的相关抗原，使得ES-SCLC具有较高的肿瘤突变负荷^[2]。无差别杀伤细胞的化疗虽能获得一定疗效，但也容易复发耐药，接受化疗的ES-SCLC患者的中位总生存期（OS）只有8-13个月，2年生存率不到5%^[3]。

而因为SCLC异质性强，且研究者对其发病机制理解不够透彻，尚未发现SCLC中存在和肿瘤相关的驱动基因，以至于精准靶向治疗尚未在SCLC领域显示出有实质性的临床活性。

既往研究表明，免疫治疗在ES-SCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。且IMpower133研究、CASPIAN研究、CAPSTONE-1研究以及ASTRUM-005研究等多项研究证实，包括程序性死亡受体（PD-1）抑制剂和程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂在内的免疫治疗可进一步改善ES-SCLC患者生存获益，其中多款免疫治疗药物由此获得国内外指南的推荐。免疫治疗为ES-SCLC患者带来了新的治疗选择。

2022CSCO：恩沃利单抗为ES-SCLC带来治疗新选择

2022年CSCO大会收录了一项探索恩沃利单抗联合卡铂/顺铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期临床研究，再一次验证了免疫联合化疗可为ES-SCLC患者带来显著临床获益。焦顺昌教授表示：“希望通过此研究探索恩沃利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性，并与目前标准一线治疗方案进行比较，为ES-SCLC的一线治疗提供新的选择，从而改善患者的预后和生活质量。”

该研究在2021年9月至2022年6月纳入的22例患者中，16例至少接受过一次疗效评估，其中有14例达到部分缓解（PR，87.5%），2例疾病稳定（SD，12.5%），客观缓解率为87.5%，疾病控制率（DCR）高达100%，恩沃利单抗为更多患者带来了肿瘤缓解。而在11例接受随访的患者中，有1例已随访7个月，且未发生终点疾病进展（PD）事件，5例发生终点PD事件，无进展生存期（PFS）最长的达到7.7个月。

安全性方面，该研究中患者表现出的不良反应主要以化疗相关毒性为主，包括贫血（95.4%）、白细胞减少（72.7%）、血小板减少（18.2%），以1-2级为主；可能与研究药物相关的不良反应有亚临床甲亢（9.09%，1级）、亚临床甲减（13.6%，1级）；未见非预期的不良事件的发生，整体安全性良好。

焦顺昌教授肯定了恩沃利单抗的疗效和安全性，并表示恩沃利单抗联合化疗将为ES-SCLC患者的一线治疗带来新选择。另外，焦顺昌教授强调了恩沃利单抗在临床应用中的优势：“恩沃利单抗是一款皮下注射剂型PD-L1抑制剂，常温下稳定，在安全性、便捷性和依从性方面具有优势。值得关注的是，皮下注射的优势不仅在于便利性，更体现在安全性，在探索恩沃利单抗治疗高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期实体瘤患者的II期关键注册临床研究中，安全性优异，未观察到免疫性肺炎、结肠炎发生^[4]，成为恩沃利单抗的一大亮点。”

免疫联合治疗，恩沃利单抗未来可期

免疫联合化疗的治疗方案已多次被证实可为SCLC患者带来明显生存获益，恩沃利单抗联合化疗也获得CSCO指南推荐用于ES-SCLC患者的一线治疗。值得关注的是，免疫联合放疗和免疫联合抗血管生成治疗在SCLC领域同样极具潜力。

目前，在免疫联合放疗和免疫联合抗血管生成治疗方面已有研究取得成果。一项单臂Ⅰ期临床研究（NCT02402920）显示，ES-SCLC患者接受免疫治疗联合胸腔放疗（TRT）的耐受性良好，短期内严重不良事件较少；但由于存在异质性，很难得出确切的PFS率和OS率^[5]。另外，PASSION研究显示，免疫联合抗血管生成治疗在化疗敏感和化疗抵抗的ES-SCLC患者中均显示出强大的抗肿瘤活性，并且具有可接受的毒性^[6]。

焦顺昌教授总结道：“肿瘤是一类复杂的、异质性强的疾病，经过合理组合而形成的联合治疗在未来肿瘤治疗中是必不可少的。在保障不良反应较低的情况下，免疫治疗作为联合治疗的组成部分是有价值的，为拓宽联合用药的范围提供了基础，便于探索更多安全有效的联合治疗方案。恩沃利单抗已在疗效和安全性方面得到认可，更兼具可皮下注射的优点，未来在联合治疗的探索中必将占据一席之地，期待恩沃利单抗在肿瘤慢病化趋势下为广大肿瘤患者提供创新的治疗选择。”

新的探索方向将为肺癌患者带来新的获益

在免疫治疗的未来探索方向上，焦顺昌教授认为：“我们还需要关注能预测免疫治疗药物不良反应的生物标志物。免疫治疗已被证实在ES-SCLC患者中有效，但决定患者是否可以使用免疫治疗的因素还有不良反应可否耐受。如果能寻找到预测患者是否能耐受不良反应的标志物，便能帮助临床医生个体化判断患者是否可以采用免疫治疗，或者是优先使用还是推后使用疗效更好。”

免疫治疗是目前肺癌领域的研究热点，也已经为肺癌患者带来了显著获益，未来免疫治疗将有更多、更有价值的探索方向，期待如恩沃利单抗一样有效且安全性良好的药物纷至沓来，惠及更多肺癌患者，为肺癌慢病化进程添砖加瓦。

专家简介

焦顺昌 教授

主任医师 博士生导师

中国人民解放军总医院 肿瘤内科

中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员

中华医学会肿瘤学分会 肿瘤内科专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会候任主委

参考文献：

[1]LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. AccessES March 2020.

[2]李国雨,何明.广泛期小细胞肺癌免疫联合治疗研究的新进展[J].中国癌症杂志,2020,30(10):826-833.

[3]于涛，钟殿胜，小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(12），918-920

[4]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advancES defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology Oncology, 2021, 14(1): 95.

[5]WELSH J W, HEYMACH J V, CHEN D, et al. Phase I trial of pembrolizumab and radiation therapy after induction chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer［J］. J Thorac Oncol, 2020, 15(2): 266-273.

[6]Fan Y, Zhao J, Wang Q, et al. Camrelizumab Plus Apatinib in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (PASSION): A Multicenter, Two-Stage, Phase 2 Trial. J Thorac Oncol. 2020 Nov 6:S1556-0864(20)30806-6.

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