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曾昭冲教授认为，治疗晚期HCC，从治疗原则上看，放疗与其他系统治疗药物的联合方案最合理。

肝静脉和/或门静脉分支的肿瘤大血管侵犯（MVI）在肝细胞癌（HCC）患者中较为常见。且众所周知，MVI是HCC患者的不良预后因素，与无MVI的患者相比，合并MVI的HCC患者中位生存率显著较低^[1]，怎样改善预后，延长患者生存，是临床上较为棘手的难题。

近期，美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会上，Ⅲ期临床研究——NRG-RTOG 1112试验公布结果^[2]，为这类患者的治疗策略提供了新的高质量证据。“医学界”对话复旦大学附属中山医院放疗科主任曾昭冲教授，围绕NRG-RTOG 1112试验结果及晚期肝癌的综合治疗展开讨论。

01

十年研究公布结果，力证放疗联合靶向药物有效安全

NRG-RTOG 1112试验是一项随机、前瞻、多中心的临床研究。从2013年到2021年，该研究共纳入来自全美23个医学中心的193例患者，其中177例患者符合标准进入随机分组。入组的受试者中，82％为BCLC C期患者，74％合并MVI，4％合并肝外转移。研究者将患者随机分为两组，其治疗方案分别为：①S组：索拉非尼400mg bid；②SBRT/S组：患者接受立体定向放疗（SBRT）治疗后接受索拉非尼200mg bid治疗，28天后索拉非尼剂量提高至400mg bid。

结果表明：

S组的中位OS为12.3个月，SBRT/S组的中位总生存（OS）为15.8个月，两组风险比（HR）为0.77 （单侧p=0.0554）。调整两组患者表现状态、有无肝外转移、肝功能分级和肿瘤血管侵犯等因素后，两组OS的差异具有统计学意义（HR=0.72，p=0.042）。

在次要终点方面，SBRT/S组的无进展生存期（PFS）为9.2个月，显著优于S组（HR=0.55，p=0.0001）；SBRT/S组至疾病进展期（TTP）同样显著优于S组（HR=0.69，p=0.034）。

在安全性方面，两组患者治疗相关3级以上的不良事件无显著差异（S组42％vs SBRT/S组 47％，p=0.52）。

“因此作者的结论是，SBRT联合索拉非尼治疗，相较于单纯使用索拉非尼，能显著改善晚期HCC患者生存，且毒副作用无显著增加。”

02

局部联合系统治疗，才是晚期HCC治疗的未来“出路”

“国内外HCC诊治指南中，对合并MVI的HCC患者，推荐的治疗手段包括外科手术、介入、放疗、系统性药物治疗（化疗、靶向或结合免疫治疗），这些治疗都有临床试验作为依据支持。”曾昭冲教授说，“在选择治疗方案时，我认为，基本原则是：能局部治疗的，尽可能选择局部治疗；不能局部治疗的，再考虑结合系统性药物治疗。”

曾昭冲教授指出，现在SBRT在不同分期的肝癌治疗中都得到了广泛的应用，其应用范围包括：

①局限于肝内的小肝癌患者

SBRT最适用于手术难度高的肿瘤，如肿瘤位于肝门区、紧贴大血管，高龄患者，或伴有内科疾病如肝功能很差。这些情况不宜手术或射频消融，SBRT可作为替代根治性治疗。

SBRT亦适用于手术后残存肿瘤（R1或R2切除），或RFA后残瘤。这些病例在初诊初治时，医生就感觉到有难度，但有的医生仍给予手术。此时，SBRT作为补充治疗，达到根治。

SBRT可作为介入后肿瘤残存的巩固治疗或辅助治疗，此时，肿瘤明显缩小，更容易实施SBRT，从而获得根治性治疗机会。

SBRT可作为术后复发或RFA复发的补救性治疗。

SBRT也可以作为肝癌患者肝移植前的桥接治疗，待有合适的肝源，再接受肝移植，为控制肿瘤进展赢得宝贵的时间。

②伴有大血管侵犯的晚期肝癌患者

SBRT可结合药物治疗，用于伴有大血管侵犯的晚期肝癌患者，ASTRO年会发布的NRG-RTOG 1112试验结果为其提供了有力的支持。

③肝外有寡转移灶的患者

如肺转移、肾上腺转移、骨转移、脑转移和部分淋巴结转移，前提条件是病灶数目不宜多，且远离（≥ 1cm）危及器官如肠道。在系统性的药物治疗基础上，结合SBRT，可以提高患者的生存情况和缓解症状。

对可手术的HCC患者，目前已经有随机前瞻临床研究表明，患者在围手术期接受放疗，即术前新辅助放疗和术后的辅助放疗，相较于单纯手术切除疗效更好；对不可切除、伴MVI的HCC患者，也有研究表明，介入与放疗的联合方案，相较于单纯使用索拉非尼疗效更佳。

“而NRG-RTOG 1112试验结果进一步提示，对合并MVI的晚期HCC患者，在使用索拉非尼的基础上，结合SBRT，较单纯服用索拉非尼效果更好。这就是局部与全身治疗互相配合的典型范例。”曾昭冲教授强调，“这个研究是十年前设计的，当时SBRT治疗HCC的效果缺乏高级别的临床研究。十年后的今天，肝癌治疗已进入靶免时代，但放疗与靶免药物不是互相取代，而是相互提高的关系。”

03

放疗联合方案前景广阔，值得期待

曾昭冲教授认为，对于肿瘤综合治疗，应把握三大原则：

1、空间协同，即局部治疗和全身药物治疗相结合；

2、作用机制互补；

3、毒性作用不能叠加。

基于这三大原则，曾昭冲教授认为：“从治疗原则上看，放疗与其他系统治疗药物的联合最合理。首先，放疗特别是SBRT，照射范围仅局限于可见病灶，能提高局部控制率，而系统药物治疗作用于全身，可以预防远处转移，又可以增加局部放疗的敏感性。其次，在作用机制方面，放疗可导致肿瘤细胞DNA断裂，靶向和免疫治疗特异性抑制细胞DNA以外的靶点，作用机制存在互补性。最后，靶免治疗的毒副作用是全身性的，而精准放疗对周围正常组织的影响很小。因此，目前的靶免治疗结合放疗，不良反应未出现明显增加，NRG-RTOG 1112试验结果也说明了这个问题。”

曾昭冲教授介绍，由于放疗结合靶免治疗前景广阔，已有大量靶免药物结合放疗的临床研究在NCT网站注册。

对局部放疗联合全身治疗的前景，曾昭冲教授十分乐观：“这些研究都是近两年来、基于靶向药物和免疫药物有效的基础上设计的，我们正期待着更多结果出炉，为患者带来更多获益。”

专家简介

曾昭冲 教授

复旦大学附属中山医院放疗科主任

主任医师、二级教授，博士研究生导师

中国研究型医院学会放射肿瘤学分会副主委

中国医师协会肝癌专业委员会常委

CSCO肝癌专业委员会常委

CSCO肿瘤放疗专委会常委

上海市医师协会肿瘤放疗科医师分会第一届委员会副会长

参考文献：

[1]Costentin CE, Ferrone CR, Arellano RS, et al.Hepatocellular Carcinoma with Macrovascular Invasion: Defining the Optimal Treatment Strategy. Liver Cancer. 2017 Nov;6(4):360-374.

[2]L.A. Dawson,K. Winter, J. Knox,et al.NRG/RTOG 1112: Randomized Phase III Study of Sorafenib vs. Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) Followed by Sorafenib in Hepatocellular Carcinoma (HCC),ASTRO's 64th Annual Meeting.Oral Scientific Sessions LBA 01.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：小驰

责任编辑：Sweet