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方文峰教授详解SCLC一线治疗新组合

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性极高、异质性很强的肺神经内分泌肿瘤（NEN）亚型。SCLC因其治疗难度大，患者预后差而被学术熟知，也成为研究的热点。过去40年间，传统化疗始终无法为SCLC患者带来显著的生存获益，直至免疫治疗、抗血管生成药物的出现这一局面才逐步得到改善。

2021年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO IMMUNO-ONCOLOGY，IO）大会上，索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗一线化疗失败复发SCLC的临床研究公布了数据，结果显示：索凡替尼联合特瑞普利单抗二线治疗SCLC，中位无进展生存期（mPFS）近3个月、中位总生存期（mOS）达10.94个月、疾病控制率（DCR）为95%，该药物组合在SCLC二线治疗临床研究中展现出了一定潜力^[1]。

2022年ESMO IO上，索凡替尼+特瑞普利单抗再传捷报，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的索凡替尼+特瑞普利单抗+依托泊苷、顺铂（EP）方案用于一线治疗SCLC疗效与安全性的Ib/II期研究数据公布（摘要号：149P），数据显示客观缓解率（ORR）达94.7%，DCR达100%，该研究又会给SCLC治疗格局带来怎样的革新？医学界肿瘤频道诚邀该研究主要研究者之一中山大学肿瘤防治中心方文峰教授详解该研究。

图1 官网截图

直面SCLC生存困境，新方案能否给出新答案？

广泛期SCLC始终面临着2年生存率不足5%的“魔咒”^[2]，同时SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种，在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担，并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响，因此亟需有效且能保障生活质量的治疗手段。方文峰教授谈道：“SCLC的生物学本质是非常复杂的，其主要以多个抑癌基因缺失为主，该特性也决定了SCLC难以有有效且精准的靶向药物治疗。”

1999年LANCET发表文章首次揭示了机体免疫情况与SCLC患者生存之间的关系——自身免疫反应可抑制肿瘤生长^[3]，近年来的研究不断揭示了其潜在作用机制^[4]：SCLC具有较高肿瘤突变负荷（TMB），同时具有高免疫源性，其预后与巨噬细胞、TILs、Treg、MDSC等免疫细胞相关。随着临床试验的不断推进，免疫治疗药物阿替利珠单抗、度伐利尤单抗被正式批准联合EP方案用于SCLC的一线治疗。令人欣喜的是，由我国自主研发的两款免疫治疗药物也展现出了相似的治疗效果。

方文峰教授指出：“尽管免疫治疗的出现使得SCLC的生存现状有一定改善，但一线治疗的PFS仍有一定进步空间，同时由于SCLC的高度耐药性，患者后续治疗十分棘手。而索凡替尼作为一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗血管生成和免疫调节双重活性。且是全球首个获批覆盖所有部位来源（包含肺来源）NET的靶向治疗药物，其联合特瑞普利单抗二线治疗SCLC的治疗疗效给予了我们一定启示。因此，我们将该治疗方案‘战线前移’，并在原方案的基础上增加标准化疗EP方案，以期获得更好的治疗效果。”

索凡替尼四药联合方案，一线治疗SCLC疗效可观

此次索凡替尼+特瑞普利单抗+EP方案用于SCLC一线治疗的研究是一项Ⅰb/Ⅱ期的单臂研究，Ⅰb期的主要目标是评估索凡替尼的安全性并确认RP2D。Ⅱ期的主要目标是评估PFS和次要终点，包括ORR、DCR、OS和安全性^[5]。

研究先进行3+3的剂量递增以确定联合方案的Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D），索凡替尼的剂量梯度分别为150mg（DL1）、200mg（DL2）和250mg（DL3），与固定剂量的特瑞普利单抗、依托泊苷和顺铂联合使用，经4个周期联合治疗后再使用特瑞普利单抗联合索凡替尼进行维持治疗。

研究结果显示：截止2022年11月20日，27名患者（Ⅰb期DL2，n=6；Ⅱ期，n=21）入组并接受治疗，索凡替尼的Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）确定为200mg。在目前19例疗效可评估的患者中，18例达到PR，1例达到SD（图2），ORR达94.7%，DCR为100%（表1），中位PFS、OS尚未达到。

图2 与基线相比肿瘤病灶的最佳变化

表1 肿瘤缓解情况

方文峰教授补充道：“从目前的的疗效数据来看，可以说是非常‘惊艳’的——从短期疗效来看ORR达94.7%，DCR达100%，显示出索凡替尼+特瑞普利单抗+EP方案具有快且深的缓解能力，能够有效控制病灶并使其退缩。同时本研究的PFS、OS尚未成熟，但从现有数据展现出了治疗优势与潜力，我们对生存结果非常期待。未来，我们还将不断开展样本量更大、更具说服力的研究，进一步验证索凡替尼+特瑞普利单抗+EP方案在SCLC一线治疗中的潜在价值，以期能够进一步优化SCLC诊疗格局，为更多SCLC患者带来希望。”

从安全性上来看，最常见的治疗相关不良事件（总占比；≥3级占比）是脱发（62.5%；0）、白细胞计数减少（58.3%；25%）、贫血（54.2%；4.2%）、食欲下降（45.8%；0）和血小板计数下降（45.8%；8.3%），意味着索凡替尼+特瑞普利单抗+EP方案具有良好的安全性，大多数患者可耐受。方文峰教授表示：“抗血管生成药物与化疗、免疫治疗药物的毒性谱并不存在交叉，并且抗血管生成药物的主要副作用表现为高血压、蛋白尿、腹泻等。总体而言安全性良好。考虑到本研究是四药联合方案，总体而言治疗强度较大，因此我们将索凡替尼的剂量定为200mg。从安全性数据上来看，该方案也是非常安全可控的，有助于未来在临床实践中进一步落实推进。”

奋斗不息探索不止，SCLC新药开发仍在路上

全球肿瘤学者对SCLC的治疗仍在不断探索中，且目标一致——为了SCLC更好、更长生存而奋斗不止。方文峰教授表示：“目前抗血管生成药物、免疫治疗药物均获批了相应SCLC适应证，而其两两联合的探索方向，对于SCLC的整体治疗来说也具有巨大价值。本研究可以说是启示之一，未来希望在业界的共同努力之下，以免疫治疗联合EP方案为基石，进一步探索。我也希望索凡替尼这一好药能够在SCLC管线上加大布局，开展一线治疗随机对照研究，期待一个新标准治疗方案的出现。”

除了免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物以外，SCLC的新药仍在不断探索中，比如PARP抑制剂、ATR抑制剂、LSD1抑制剂以及一些双抗类、抗体偶联（ADC）类药物等等，期待着SCLC治疗领域能出现更多“颠覆性”的药物，造福全球SCLC患者。

专家简介

方文峰 教授

主任医师 博士研究生导师

中山大学附属肿瘤医院 内科

中组部万人计划青年拔尖人才、广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才、广东省杰出青年医学人才、广州市珠江科技新星、CSCO非小细胞肺癌专委会委员、CSCO鼻咽癌专委会委员、中国抗癌协会肺癌专委会委员、广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主委、广东省医学会精准医学与分子诊断专委会副主委、广东省临床医学会真实世界临床研究专委会副主委。

曾赴美国加州大学洛杉矶分校、美国伊利诺伊大学芝加哥分校进修。

擅长：肺癌、鼻咽癌及其它实体肿瘤的化疗、靶向及免疫治疗。

参考文献：

[1]Cheng Y, Shen L, Yu XJ, et al. Surufatinib plus toripalimab in patients with advanced small cell lung cancer (SCLC) after failure of 1L systemic chemotherapy. 2021 ESMO IO. 157P. 

[2]Lally BE, et al. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1096-104.

[3]Maddison P, et al. Lancet. 1999 Jan 9;353(9147):117-8.

[4]Calles A, et al. Clin Transl Oncol. 2019,21(8):961-976.

[5]Wen Feng Fang et al.presented at 2022 ESMO IO,Abstract number 149P.

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