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SABCS最新研究进展揭示氟维司群联合化疗用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存获益。

2022年第45届圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）于12月6日至10日隆重举行，作为乳腺癌领域一年一度的重大盛会，汇聚了一系列前沿、重磅研究成果。其中一项来自中国医学科学院肿瘤医院的氟维司群联合口服长春瑞滨治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的前瞻性、单中心临床研究（摘要号：P3-02-07）[1]荣登本次SABCS大会，其结果表明，氟维司群联合口服长春瑞滨能发挥协同作用，相比单药化疗或者内分泌治疗，可以进一步改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存获益，且总体安全性良好。该研究是全球首项进行的氟维司群联合口服长春瑞滨方案治疗HR+/HER2-复发转移性乳腺癌的探索性研究。不仅探索了氟维司群联合化疗治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的可行性，而且进一步丰富了以氟维司群为基础的内分泌联合治疗策略。

研究解读

▌研究背景

HR+/HER2-是乳腺癌最常见的分子亚型，约占全部乳腺癌的70%-80%。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，临床指南推荐一线内分泌治疗联合或不联合靶向治疗，但不包括内脏危象和/或已知或疑似内分泌耐药的患者。其推荐主要是基于大量研究证实，内分泌治疗相比化疗获益显著，且毒性更小、患者生活质量更高[2]。但并非所有HR+/HER2-乳腺癌均对内分泌治疗有反应，大约30%的HR+乳腺癌对内分泌治疗存在原发性耐药，另有一部分患者经内分泌治疗进展后还将发生继发性内分泌耐药[3]。而鉴于化疗能为患者带来较快和较大程度的疾病缓解，如果没有更多的内分泌治疗选择或者疾病快速进展或内脏危象，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者也可选择化疗。尽管化疗仍是一种不可替代的重要治疗手段，但相对较强的毒副反应也限制了其使用[2]。

对于HR+/HER2-乳腺癌，《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》[4]指出辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用。这主要是基于既往在临床前研究和临床研究中他莫昔芬联合细胞毒药物的研究结果。体外研究显示，他莫昔芬对化疗药物具有拮抗作用。在辅助治疗的临床研究中也证实了这一点，同时使用他莫昔芬和化疗的效果差于二者序贯使用[3]。

氟维司群是唯一一个能结合、阻断并降解ER的内分泌药物，具备抑制和灭活受体的双重作用，在机制上优于他莫昔芬[5]，一系列临床研究也已经奠定了氟维司群为目前HR+/HER2-晚期乳腺癌最优内分泌治疗单药的地位[6,7]。已有临床前研究证实，氟维司群与化疗（单药或多种细胞毒性药物）对HR+细胞系具有协同作用。一些探索性临床研究也在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，观察到氟维司群联合化疗获得了具有前景的治疗获益[3]，这提示氟维司群与化疗联合使用，也是一种潜在的联合治疗选择。在此背景下，本研究探索了氟维司群与口服长春瑞滨在HR+/HER2-复发性或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。

▌研究方法

这是一项研究者发起的前瞻性单臂研究，纳入了辅助内分泌治疗1年以上复发或一线治疗进展的HR+/HER2-乳腺癌，予以氟维司群500mg肌肉注射d1天，每28天一周期（第1周期第15天额外注射一次），同时联合口服长春瑞滨，60mg/m²口服d1，8，15天，每28天为一个周期。主要研究终点为无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)和安全性。Kaplan-Meier方法和log-rank检验评估PFS和OS。生存分析结果以中位生存期及其各自的95%置信区间(CI)表示。

▌研究结果

本研究共纳入38例患者，均接受了氟维司群联合口服长春瑞滨治疗，中位随访时间为25.1个月，中位无进展生存期为9.86个月(95%CI  7.2,23.13)，其中，一线和二线治疗人群的中位PFS分别为20.73个月(95%CI,9.82,NR)，和4.27个月(95%CI,3.68,NR)，ITT人群和一线人群的中位OS均未达到，二线人群中位OS为28.2个月(95%CI,11.5,NR)。ITT人群的ORR为39.47%(95%CI  23.93,55.01)，一线和二线治疗患者的ORR分别为44.44%(95%CI  25.70,63.19%)，和27.27%(95%CI  0.95,53.59%)。ITT人群DCR为92.11%(95%CI  83.54,100.00%)，中位DoR为15.33个月(95%CI  7.23,22.54)，安全性分析中不良事件多为1/2级，无4/5级严重不良事件发生。

▌研究结论

本研究为国际上第一个氟维司群联合口服长春瑞滨方案，治疗HR+/HER2-复发转移性乳腺癌的探索研究，结果显示该方案具有良好的疗效及安全性，内分泌联合化疗的模式可能为HR+/HER2-晚期乳腺癌另一种治疗选择。

专家点评

在转移性乳腺癌中，HR+/HER2-亚型占大多数，近年来各种新策略、新药物不断涌现，显著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存预后，但治疗效果仍未达到最佳状态。目前治疗绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌的常规策略是在接受多线以内分泌治疗为基础的联合方案进展后应用化疗。但由于乳腺癌是一种异质性疾病，HR+转移性乳腺癌中可能同时存在HR+和HR-肿瘤细胞，一般而言，内分泌治疗靶向HR+成分，而化疗则针对HR-肿瘤细胞效果更好。因此，序贯使用内分泌治疗和化疗的策略忽略了其治疗不敏感部分，随着时间的推移，HR+肿瘤细胞更有可能获得对内分泌治疗的耐药性。在转移性疾病背景下，肿瘤负荷的缓解是重中之重。而化学激素疗法（即同时使用内分泌治疗和化疗）从理论上能够克服单一治疗模式的缺点[3]。

尽管他莫昔芬联合化疗在临床前和临床研究中并未显示出治疗优势，但是值得注意是的，这些研究多为早期辅助治疗阶段，并且研究没有基于HR状态对纳入的患者人群进行分层。此外，这些早期研究使用他莫昔芬作为内分泌治疗药物联合化疗，而他莫昔芬对ER具有部分激动作用。因此，由于研究设计和所选内分泌治疗药物的局限性，可能导致既往针对化疗激素疗法的评价不够客观[3]。

氟维司群为“纯粹的”ER拮抗剂，无他莫昔芬的部分激动剂活性[5]。氟维司群主要适用于绝经后HR+乳腺癌患者，既往FIRST研究[6]、FALCON研究[7]均证实，氟维司群较芳香化酶抑制剂（AI）能为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来更长的无进展生存期（PFS），并有助于改善总生存期（OS）。基于这些研究成果，氟维司群获得了迄今为止单药内分泌治疗的最佳疗效，独领风骚至今，成为乳腺癌内分泌治疗的单药优选。而随着靶向治疗药物的相继问世，HR+晚期乳腺癌已然进入内分泌治疗联合时代，其中以氟维司群为基础的各种联合治疗方案更是百花齐放。例如MONALEESA-3研究中对于一线内分泌敏感人群，Ribociclib+氟维司群获得了迄今为止最长的中位PFS达33.6个月[8]。此外，2022年ESMO  BC公布的MONALEESA-3研究一线亚组OS更新结果显示[9]，Ribociclib+氟维司群赢得了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域迄今为止最长的OS（67.6个月）。

不管是从机制还是从疗效上看，氟维司群相比他莫昔芬都更胜一筹，与化疗联合应用也更具优势。此外，已经有几项临床前研究证明了氟维司群与化疗药物（紫杉烷、长春花生物碱和多柔比星）在机制上具有协同作用。例如一项研究采用MCF7和T47D乳腺癌细胞系评估了氟维司群联合HR+乳腺癌常用化疗药物（包括卡培他滨、阿霉素和紫杉醇等）的作用[10]，结果发现MCF7细胞中，氟维司群和化疗具有协同作用机制，并且随着Y537S  ESR1突变的诱导，协同作用增强。而在携带P53突变的T47D细胞中没有观察到协同作用。这也说明氟维司群联合化疗的协同作用在Y537S  ESR1突变存在的情况下会增强，并且依赖于P53活性。也有体内和体外试验显示[11]，氟维司群在MCF-7及ZR75-1细胞系中，可下调化疗抵抗因子Bcl2，MRP1及MAPT的水平，提高化疗药物敏感性。因此，氟维司群联合长春瑞滨治疗有可能在临床上表现出协同抗肿瘤作用。

后续临床研究也进一步探索了氟维司群和不同化疗方案的组合疗效。既往一项II期试验在绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中研究了氟维司群与卡培他滨节拍治疗[12]，结果表明中位PFS为14.98个月，中位至进展时间(TTP)为26.94个月，患者耐受性良好。一项单机构病例队列研究[13]，回顾性评估了氟维司群联合口服环磷酰胺和甲氨蝶呤(CM)节拍化疗在经过多线治疗的HR+晚期乳腺癌患者中的疗效。结果表明，氟维司群+节拍CM治疗对晚期乳腺癌有效，且毒性可控。

本次SABCS大会公布的这项研究，则评估了氟维司群联合口服长春瑞滨治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性，其结果同样令人鼓舞。本研究中，一线治疗患者中位PFS及DoR均超过18个月，且OS改善趋势与PFS一致，一线患者ORR达44.44%。这提示，氟维司群联合口服长春瑞滨方案一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，无论是快速控制肿瘤，还是改善长期生存，均具有明显的优势。同时，二线患者DCR高达90%以上，这意味着该方案在后线治疗中，短期控制肿瘤也具有独特效果。在安全性分析中，不良反应主要为1/2级(分别为76.32%和21.05%)，仅有2例患者发生3级不良事件，未观察到4/5级不良事件。其中，白细胞下降、中性粒细胞下降及腹泻的发生率分别为13.16%、10.53%及15.79%，且均为1/2级，明显低于既往报道的CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的不良事件发生率[14]。因此，本研究方案耐受性较好，可作为CDK4/6抑制剂或常规化疗不耐受患者的治疗选择。总体而言，氟维司群联合口服长春瑞滨治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，疗效较好，不良反应可耐受，药物使用方便。但本项研究也存在一定局限性，由于为探索性单臂研究，研究样本量有限，且入组患者既往治疗情况多样，因此，本研究结果仍需后续针对特定人群的更大样本、多中心、随机对照研究加以验证。

专家简介

袁芃

国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院

主任医师，教授，博士生导师

中国抗癌协会 理事

中国抗癌协会国际医疗与交流分会 主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委

中国医师协会肿瘤学分会乳腺癌学组 主任委员

北京癌症防治学会 理事长

国家自然科学基金评审专家

全国三八红旗手

参考文献：

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[2]Chen  Z,Ouyang  Q,Wang  Y,et  al.Real-World  First-Line  Treatment  Patterns  and  Outcomes  in  Hormone  Receptor-Positive  Advanced  Breast  Cancer  Patients:A  Multicenter,Retrospective  Study  in  China.Front  Oncol.2022  Mar  3;12:829693.

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[4]《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2022版》

[5]王佳玉综述,徐兵河审校.氟维司群治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的研究进展[J].中国癌症杂志,2016,26(5):5.

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