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做好排兵布阵，使EGFR突变晚期NSCLC患者更大程度生存获益。

EGFR突变是我国晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的基因突变类型，存在于约一半的患者中。近年来，随着EGFR靶向治疗不断验证，一代/二代/三代EGFR-TKI相继研发和成功上市，EGFR突变晚期NSCLC已经进入了精准治疗时代。在临床实践中，面对众多的EGFR-TKI，一线和后线治疗该如何选择？如何才能做好排兵布阵？

01

一线治疗：三代EGFR-TKI

生存获益和颅内疗效显著

根据2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南，IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗Ⅰ级推荐方案包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼和阿美替尼^[1]。由此可见，目前国内可及的一代/二代/三代EGFR-TKI都可以作为一线治疗选择。不过与CSCO指南不同的是，在2022年V5版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，奥希替尼一线治疗获得了优选推荐^[2]。

这主要得益于FLAURA研究中奥希替尼的表现。FLAURA研究是一项随机、对照、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，探索奥希替尼对比一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）一线治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。研究结果显示，奥希替尼组的中位无进展生存期（mPFS）为18.9个月，相较一代EGFR-TKI（10.2个月）明显延长，降低疾病进展或死亡风险54%（HR=0.46）^[3]；奥希替尼组的中位总生存期（mOS）为38.6个月，同样显著优于一代EGFR-TKI（31.8个月），降低死亡风险20%（HR=0.80）^[4]。

脑部是肺癌最常见的远处转移部位之一，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1~2个月^[5]。而且，与EGFR野生型的患者相比，EGFR突变NSCLC患者的脑转移风险更高，两组1年、2年和3年累积脑转移发生率分别为4.2% vs 15.0%、18.7% vs 37.7%、22.0%vs 53.3%^[6]。因此，良好的颅内疗效也是考量药物的重要因素。

而奥希替尼在预防或延缓中枢神经系统（CNS）转移方面也展现出疗效优势。在CNS全分析集（cFAS）中，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼一线治疗显著降低52%的CNS进展或死亡风险（CNS mPFS：NR vs.13.9个月，HR=0.48）；并可减少新发CNS病灶的出现，两组出现新发CNS病灶的比例分别为12%和30%^[7]。

此外，根据AENEAS研究和FURLONG研究结果，相比一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI阿美替尼（19.3个月vs 9.9个月，HR=0.46）和伏美替尼（20.8个月vs 11.1个月，HR=0.44）显示出更好的PFS获益^[8,9]；同时，阿美替尼（29个月vs 8.3个月，HR=0.319）和伏美替尼（20.8个月vs 9.8个月，HR=0.40）也具有显著的CNS mPFS获益^[10,11]。但值得注意的是，阿美替尼和伏美替尼的OS获益尚不明确，并且在减少新发CNS病灶方面尚缺乏数据。

02

合理序贯，

有效应对EGFR-TKI耐药

耐药是靶向治疗无法回避的话题，受到了临床医生的高度关注，而EGFR-TKI治疗同样难逃耐药的“魔咒”。根据CSCO指南，EGFR-TKI耐药后，首先根据进展模式选择后续治疗。如果是寡进展/CNS进展，则Ⅰ级推荐继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗；同时，由于三代EGFR-TKI奥希替尼对于CNS病灶有效率高，寡进展/CNS进展的患者也以Ⅱ级推荐行驱动基因突变检测，决定后续治疗方案^[1]。

如果是广泛进展，则推荐进行再次活检明确耐药机制，从而指导后续临床治疗。对于一代/二代TKI一线治疗失败后T790M阳性者，Ⅰ级推荐使用三代EGFR-TKI^[1]。AURA3研究显示，奥希替尼治疗T790M突变患者相比铂类双药化疗显著延长mPFS（10.1个月vs 4.4个月，HR=0.30）；在脑转移亚组中，奥希替尼治疗的CNS mPFS（11.7个月vs 5.6个月）和CNS客观缓解率（ORR：70%和31%）也明显提高^[12,13]。此外，阿美替尼和伏美替尼治疗T790M突变的获益也已经在研究中得到了证实。

03

见招拆招，三代EGFR-TKI耐药

不再“束手无策”

虽然三代EGFR-TKI一线治疗的获益明确，然而在临床实践中，有的临床医生会因为担心耐药而放弃一线使用三代EGFR-TKI，以避免后线“无药可用”。相较而言，三代EGFR-TKI耐药机制复杂，给不少临床医生增添了用药顾虑。

实际上，目前已经大量研究探索了三代EGFR-TKI的耐药机制以及相应的处理策略。三代EGFR-TKI耐药机制主要分为EGFR依赖性耐药和EGFR非依赖性耐药。EGFR依赖性耐药主要包括EGFR C797S突变和EGFR ex20ins突变。EGFR非依赖性耐药包括旁路途径激活，如MET、FGFR、HER2等；下游信号基因突变，如KRAS、BRAF、PIK3CA、RAS / RAF / MEK / ERK等；以及组织学转化/表型改变^[14]。

随着各种新药、新方案的不断研发，目前针对多种三代EGFR-TKI常见耐药原因已经有了潜在有效的解决方案。比如说，针对EGFR C797S突变，多种现有药物联合治疗方案显示了较好的抗肿瘤活性，且四代EGFR-TKI正在探索中；针对旁路激活，当前也有越多越多靶点成功研发出相应的靶向药物，并且双靶点抑制方案已在多项研究中显示出初步疗效；同时积极参加临床试验也是一种较好的选择。临床上可根据具体的耐药机制，为患者选择合适的应对策略。

04

小结

《“健康中国20030”规划纲要》提出，到2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%。肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，不断延长肺癌患者的生存时间，对于实现“健康中国20030”目标至关重要。在临床实践中，对于EGFR突变晚期NSCLC患者，临床医生要综合患者病情、药物疗效和安全性等，为患者制定个体化的、合理的治疗方案。做好排兵布阵，优化全程管理，从而延长生存，提高生活质量，让患者最大程度获益。

参考文献：

[1]2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南.

[2]NCCN Guidelines Version 5.2022 Lung Cancer.

[3]Soria,J.C.,et al.Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med,2018.378(2):p.113-125.

[4]Ramalingam,S.S.,et al.Overall Survival with Osimertinib in Untreated,EGFR-Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med,2020.382(1):p.41-50.

[5]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会．肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版).中华肿瘤杂志,2021,43(3):269-281.

[6]Han G,et al.A retrospective analysis in patients with EGFR-mutant lung adenocarcinoma:is EGFR mutation associated with a higher incidence of brain metastasis?Oncotarget.2016 Aug 30;7(35):56998-57010.

[7]Reungwetwattana T,et al.CNS Response to Osimertinib Versus Standard Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol.2018 Aug 28:JCO2018783118.

[8]Lu S,Dong X,Jian H,et al.AENEAS:A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations.J Clin Oncol.2022 Sep 20;40(27):3162-3171.

[9]Shi Y,Chen G,Wang X,et al.Furmonertinib(AST2818)versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(FURLONG):a multicentre,double-blind,randomised phase 3 study.Lancet Respir Med.2022;10(11):1019-1028.

[10]Shun Lu,Xiaorong Dong,Hong Jian,et al.Aumolertinib activity in patients with CNS metastases and EGFR-mutated NSCLC treated in the randomized double-blind phase III trial(AENEAS).Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl,9096-9096.

[11]Gongyan Chen,Xiang Wang,Yunpeng Liu,et al.Central nervous system efficacy of furmonertinib versus gefitinib in patients with non–small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations:Results from FURLONG study.Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl,9101-9101.

[12]Mok TS,et al.Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer.N Engl J Med.2017 Feb 16;376(7):629-640.

[13]Wu YL,et al.CNS Efficacy of Osimertinib in Patients With T790M-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer:Data From a Randomized Phase III Trial(AURA3).J Clin Oncol.2018 Sep 10;36(26):2702-2709.

[14]Passaro A,et al.Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.Nat Cancer.2021 Apr;2(4):377-391.

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审批编号：CN-107271过期日期：2023-3-13

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