随着全国新冠防控政策的放开，全国各地都面临COVID-19的感染高峰。虽然各地医疗机构给出了科学的治疗方案及治疗药物。但是整个患病过程仍然非常痛苦，后续是否存在后遗症也不确定。依据目前的发展状况，未来COVID-19将在很长的时间内存在，我们也将随时面临感染的风险。同时各位专家也发表了对疫情的看法：中国疾病预防控制中心流行病学首席专家吴尊友发表了对新冠感染的观点“一峰三波”，感染高峰才刚刚开始！钟南山院士也提醒—越晚感染症状越轻。但是随着政策的放开，如何做到更晚感染？‍

12月5日在世界最顶级的学术期刊"Nature"上在线发表的《FXR in hibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2》的研究论文。该研究显示，新冠病毒的作用通路主要是作用在肺部，胆管，肠道的FXR表达上调－激活ACE2受体通路，FXR可以直接调节ACE2受体的打开和关闭状态。一种治疗肝病的药物熊去氧胆酸（UDCA）可以抑制FXR受体活性并关闭ACE2通道，所以该药物具有预防治疗新冠的潜力。由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒。

图1 FXR调节ACE2表达和SARS-CoV-2感染

研究人员强调：我们乐观地认为这种药物可能成为我们对抗新冠的重要武器。该发表的时间节点正好赶上中国新冠肺炎防控政策放开。对新冠可能袭来的恐慌，学术敏感的群体开始了UDCA抢购潮。之前我说过UDCA是一种肝病治疗药物，在临床中广泛应用于胆汁淤积性肝病的治疗，其同类的胆汁酸药物TUDCA在临床应用中也有优秀表现。TUDCA是否也具有相同的预防SARS-CoV-2感染的作用？

本人多方查阅的相关资料，发现以下几点可印证TUDCA也具有相同的抑制SARS-CoV-2感染的作用：

01UDCA、TUDCA、GUDCA都是FXR的抑制剂

在北京大学基础医学院生理与病理生理教研室与美国国家卫生研究院代谢实验室等多家机构共同发表的《Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin》中的研究结果显示：胆汁酸中胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）是FXR的激动剂，而甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）是FXR拮抗剂，GUDCA和TUDCA均显著抑制CDCA诱导的FXR转录活性。

02TUDCA防治新冠肺炎的获得美国专利

2021年2月2日美国Tyme公司发布了牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）治疗SARS-Cov-2感染的应用专利（专利号为US 10,905,698 B1）。该专利披露了TUDCA可以通过抑制病毒复制来治疗SARS-CoV-2感染。一方面TUDCA是一种亲水性胆汁酸可以破坏病毒的囊膜，另一方面，它可以调控内质网应激通路抑制病毒复制。通过PCR检测发现，TUDCA可减少受试者的病毒载量。

根据专利披露的信息TUDCA可以减少受试者的发烧症状。减少咳嗽的频率和严重程度，也可以缓解受试者的疲劳状态。部分受试者可不同程度减少WHO Ordinal Scale量表评分，改善临床状态：

13名受试者连续每日服用两次TUDCA，每次500mg。一名检测出SARS-CoV-2阳性，并出现了COVID-19症状的受试者服用TUDCA后恢复了健康。其他12位受试者在至少3个月内反复接触COVID-19患者，均未出现COVID-19症状。

由以上可见，UDCA不是惟一的可用于预防SARS-Cov-2感染的药物，TUDCA在该病的预防和治疗方面都有相同的效果，而且在根据资料TUDCA在其他病毒和疾病治疗方面均有不错表现。

TUDCA可改善胰岛素抵抗：TUDCA显著抑制CDCA和TCA(牛磺胆酸)诱导的FXR转录活性是FXR的拮抗剂。针对肥胖引起的代谢紊乱的影响，FXR激动剂和拮抗剂都显示出有益的作用，临床研究显示TUDCA可以提高肥胖人群肝脏和肌肉的胰岛素敏感性30%以上，为未来治疗胰岛素抵抗的提供了新的思路。

TUDCA抑制其它病毒复制的研究：在武汉大学陈倩，朱淑敏，黄世佳等的《牛磺熊去氧胆酸抑制两种病毒的研究》的研究结果发现：TUDCA 在病毒吸附进入阶段抑制柯萨奇病毒A16型（CVA16）感染细胞，但不影响宿主细胞的内吞活性。同时TUDCA 能在病毒入侵阶段抑制水泡口炎疱疹病毒（VSV）的感染，这提示 TUDCA 的抗病毒作用不具有特异性。

TUDCA作为一种化学分子伴侣，其调控内质网应激的作用已得到确认。研究显示，TUDCA可通过调节UPR信号通路抑制HSV-1（单纯疱疹病毒１型）复制，也可以特异性地抑制内质网应激的IRE1通路抑制甲型流感病毒的复制。而IRE1通路也是冠状病毒依赖内质网应激保障复制的主要通路。特异性抑制IRE1通路可能是TUDCA抑制SARS-Cov-2病毒复制的主要机制。除了调控内质网应激通路，TUDCA也可以破坏甲型流感病毒质子通道M2，介导TUDCA的抗甲型流感病毒作用。

中国医学科学院基础医学研究所申请的专利显示TUDCA有效预防和治疗H5N1 型禽流感病毒、人腺病毒和扎伊尔型埃博拉病毒。

总结：

TUDCA和UDCA是具有相同的作用靶点及作用机制的胆汁酸类药物，其在肝病治疗中的作用，已经的到广泛临床验证，证实安全有效。TUDCA和UDCA在预防COVID-19的作用和目前国内已有的治疗和预防新冠的药物，都具有共同的短板，没有经过大规模人群试验验证，都需要更多更大样本量的临床研究。但在目前预防COVID-19药品需求量大的特殊时刻也是一个不错的选择。另外，因为TUDCA和UDCA不是直接作用于毒株，因此对未来可能发生的病毒株的突变也能够产生一定的预防和治疗的作用。

目前还没有一种神药能够做到对新冠的100%预防，人群观察显示UDCA降低了46%的新冠发生，TUDCA虽然临床验证有效，但样本量过低。在日常生活中接种疫苗和加强防护仍是最有效的防护手段！但对于因自身原因无法接种疫苗人群或高龄人群，TUDCA和UDCA是有效的补充防护！

作者简介

孟繁平，解放军总医院第五医学中心感染病医学部感染病四病区主任，主任医师，硕士生导师；中华医学会北京肝病分会常委；中国研究型医院感染病专业委员会 委员；主持多项国家自然、科技项目课题；发表SCI文章30余篇。

排版：王璐

编辑：王璐