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三代EGFR-TKI在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中取得了显著成果。目前，晚期NSCLC患者使用三代EGFR-TKI有两种方式：一是用于EGFR敏感突变（19del或L858R）、既往未经治疗的患者，称为一线治疗；二是用于一代/二代EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变的患者，称为二线治疗。尽管，三代EGFR-TKI在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗地位日趋明确，但临床实践中将三代EGFR-TKI作为二线治疗的情况依然比较常见。因此，三代EGFR-TKI二线治疗后的耐药机制及处理也是临床一直关注的问题。

三代EGFR-TKI一线治疗与二线治疗后耐药机制存在差异

EGFR-TKI的耐药机制可分为EGFR依赖性或非EGFR依赖性机制。一项回顾性研究^[1]显示，三代EGFR-TKI二线治疗耐药后有75%的患者有明确的耐药机制，因此三代EGFR-TKI二线治疗耐药需要再次进行基因检测以明确耐药驱动基因类型。

以AURA3研究^[2]为例，73例奥希替尼二线治疗耐药后患者基因检测分析显示，最常见的EGFR依赖性耐药机制是EGFR-C797突变（15%），最常见的非EGFR依赖性耐药机制是MET扩增（19%），其他耐药机制还有HER2扩增（5%），PIK3CA扩增（4%），FGFR3、RET和NTRK融合突变（4%）及BRAF V600E（4%）等。同时，通过液体活检发现二线应用三代EGFR-TKI后，EGFR依赖性耐药为主要耐药机制，可达34%，这类患者可采用联合其他靶向药物治疗的模式或新一代EGFR-TKI，而非EGFR依赖性耐药和组织学类型转化的发生率更低^[3]。

三代EGFR-TKI二线治疗耐药后的诊疗策略

三代EGFR-TKI二线耐药后的应对策略可以分为两个维度。

▌ 临床维度^[4]：

1）若患者病灶缓慢增大，没有症状恶化，可不更换治疗手段，但需严密监测；

2）若原病灶变化不大，伴有其他部位寡转移，没有症状恶化，可以继续原有治疗+局部治疗；

3）若出现多发转移或原病灶快速增大，及时更换治疗策略；

▌分子机制维度：

临床工作者可根据具体的分子耐药机制来制定后续治疗策略。虽然指南并未推荐相应的靶向治疗作为三代EGFR-TKI耐药后的方案，但针对三代EGFR-TKI二线治疗后出现的常见耐药机制，已经有多个研究结果提供了有效的解决方案。

1）C797S突变：C797S单发突变的患者可选择第四代EGFR-TKI；T790M/C797S顺式突变的患者可选择布加替尼和西妥昔单抗的联用方案；C797S/T790M反式突变的患者可选择一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI^[5-7]；

2）MET扩增：MET扩增常常与EGFR突变共存。因此，对于既往接受过三代EGFR-TKI治疗的T790M突变患者，耐药后若检测为MET扩增，采用EGFR-TKI+MET抑制剂可能是一种有效的后线治疗手段。

3）除了上述常见的继发突变引发的耐药外，对于其他不明原因的耐药或疾病不好处理的患者，还可以采用化疗治疗或免疫联合治疗^[8]。例如，三代EGFR-TKI二线治疗耐药后也常会出现组织病理类型的转化，若诊断为小细胞肺癌（SCLC）转化，可以使用依托泊苷+卡铂方案继续治疗。

▌总结与展望

目前，凭借出色的疗效和良好的安全性，三代EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变和EGFR T790M突变晚期NSCLC患者的标准治疗，但不可避免的是三代EGFR-TKI仍会发生耐药。面对接受三代EGFR-TKI一线或二线治疗耐药后的患者，推荐进行活检以探明耐药机制。在基因检测后，对于三代EGFR-TKI二线治疗后有明确耐药机制的患者，可选择相对应的靶向药物作为后续治疗策略，而无明确耐药机制的患者，则可采取化疗或参与临床试验。

参考文献：

[1]Schoenfeld AJ, et al. Tissue-based molecular and histological landscape of acquired resistance to osimertinib given initially or at relapse in patients with EGFR-mutant lung cancers. 2019 ASCO abrstract 9028.

[2]Ricordel C, Friboulet L, Facchinetti F, et al. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2018, 29(suppl_1):i28.

[3]Jóri B, Schatz S, Kaller L, et al. Cancers (Basel). 2021 Jun 8;13(12):2861.

[4]2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南

[5]Wang X, Zhou L, Yin JC, et al. J Thorac Oncol. 2019 May;14(5):e85-e88.

[6] Xiaofei Wang,et al. Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy. Journal of Thoracic Oncology, 2019.

[7]Zhen Wang , Yi-Long Wu .Re-emerging C797S In Trans and Rechallenge of Osimertinib With Erlotinib.J Thorac Oncol , 14 (4), e81-e82 Apr 2019.[8]Marcoux N., Gettinger S.N., O’Kane G. J Clin Oncol. 2019;37:278–285.

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