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除了疗效，安全性也是选择EGFR-TKI时考量的因素之一。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。在中国NSCLC人群中，EGFR突变比例为28.2%，在肺腺癌中，该比例可达50.2%。一代/二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于EGFR经典突变（EGFR外显子19缺失突变或外显子21 L858R点突变）晚期NSCLC患者的一线治疗，可使患者的中位无进展生存期（PFS）提升至9.2个月-14.7个月，三代EGFR-TKI除抑制EGFR经典突变外，还可有效抑制EGFR T790M突变^[1]。不同的三代EGFR-TKI在分子结构上并不相同，而这些分子结构的差异也决定了药物特性的差异，因此药物的不良反应谱也有所不同。

EGFR-TKI临床试验中报告的最常见的不良事件（AE）是皮肤和胃肠道（GI）毒性（图1)。EGFR-TKI引起的皮肤黏膜毒性包括痤疮样皮疹、毛囊炎、干燥、甲沟炎、黏膜炎和口腔炎。值得注意的是，与一代和二代EGFR-TKI相比，三代EGFR-TKI奥希替尼具有毒性较小的优点，并且耐受性更好^[2]。

图1 不同EGFR-TKI 的不良事件发生情况^[2]

一代EGFR-TKI

一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。在吉非替尼的IPASS^[3]研究中，吉非替尼组的主要不良事件包括皮疹（3.1%）、腹泻（3.8%）等。≥3级及以上常见不良事件发生率方面，吉非替尼组远低于化疗组，分别为28.7%和61.0%。吉非替尼组发生间质性肺炎（ILD）的患者比例为2.6%（16例），其中3例死亡。

在厄洛替尼的EURTAC研究^[4]中，厄洛替尼组任何不良事件发生率为98%，化疗组为99%。治疗相关不良事件发生率为93%，化疗组为95%。常见的1-2级不良事件是皮疹（67%）、腹泻（52%）、疲劳（51%）和食欲减退（31%）。3-4级不良事件发生率为45%，主要为腹泻（13%）。严重不良事件发生率为32%，其中治疗相关严重不良事件发生率为6%。

埃克替尼是国产的一代EGFR-TKI，其与吉非替尼对照的临床试验ICOGEN^[5]中，埃克替尼组最常见的不良事件是皮疹，埃克替尼组200名患者中有81例（41%），吉非替尼组199例患者中有98例（49%），第二常见不良事件为腹泻，埃克替尼组43例（22%），吉非替尼组58例（29%）。与吉非替尼相比，服用埃克替尼组的患者发生药物相关不良事件更少（61%vs 70%；p=0.046），尤其是药物相关性腹泻（19% vs 28%；p=0.033）。埃克替尼组和吉非替尼组3级及以上不良事件发生率分别为7% vs 10%。

二代EGFR-TKI

二代EGFR-TKI主要是阿法替尼和达可替尼，LUX-Lung 3研究^[6]比较了阿法替尼与化疗的疗效和安全性。研究显示，阿法替尼最常见的治疗相关不良事件是腹泻（95.2%）、皮疹/痤疮（89.1%）和口腔炎（72.1%）。阿法替尼组112例患者（49%）和化疗组53例患者（48%）发生了≥3级治疗相关不良事件。PRO分析提示，阿法替尼可以更好地控制咳嗽，呼吸困难和疼痛。

而二代EGFR-TKI达可替尼与一代EGFR-TKI吉非替尼的Ⅲ期随机对照研究ARCHER 1050^[7]中，达可替尼组最常见的3-4级不良事件是痤疮样皮炎（14%）和腹泻（8%）。达可替尼组和吉非替尼组治疗相关的严重不良事件发生率分别为9%和4%。达可替尼组有两例治疗相关的死亡事件发生（1例与未经治疗的腹泻有关，1例与未经治疗的胆碱病/肝病有关），吉非替尼组发生1例（与乙状结肠憩室炎/破裂并发肺炎有关）。

三代EGFR-TKI

三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼，总体来看，不同三代EGFR-TKI不良反应谱总体相似，包括皮疹、腹泻、肝功能异常、血液系统毒性等，在发生频率和严重程度上存在差异^[1]。例如，奥希替尼皮疹、腹泻、白细胞减少、血小板减少等类型的不良事件发生率相对较高。阿美替尼主要不良事件包括皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶（CK）升高和肝毒性等，3级及以上不良事件发生率为31.6%。

在FLAURA研究^[8]中，与一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼组3级或更高的不良事件发生率较低（34% vs 45%）。最常报告的由任何原因引起的不良事件是皮疹或痤疮（58% vs 78%）、腹泻（58% vs 57%）和皮肤干燥（均为36%）。奥希替尼组有22%的患者报告了严重不良事件，一代EGFR-TKI组有25%的患者报告了严重不良事件。

从阿美替尼的III期临床研究^[9]来看，阿美替尼组常见的（≥10%）不良事件为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹26.6%）、胃肠系统疾病（腹泻15.4%和口腔炎12.6%）、感染及侵染类疾病（尿路感染17.8%和上呼吸道感染11.2%）、心律异常（19.2%）、贫血（19.2%）和肌肉骨骼及关节疼痛（15.4%）。19.2%的心律异常患者中，1例为5级，4例为2级，其余均为1级。14.0%的患者发生了严重不良事件。

伏美替尼常见的不良事件包括皮肤及皮下组织类疾病（皮疹12.3%，瘙痒症5.2%）、腹泻（6.7%）、心电图QT间期延长（13.1%）、心律失常（8.2%）、蛋白尿（11.6%）等。5.2%的患者发生了严重不良事件，发生率≥1%的严重不良事件为丙氨酸氨基转移酶升高（1.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.1%）^[10]。

NSCLC的治疗已步入精准治疗时代，以EGFR-TKI为代表的分子靶向治疗的问世，彻底改变了既往NSCLC的治疗模式。当前临床可供选择的EGFR-TKI较多，临床实践中可针对患者的具体情况，结合不同EGFR-TKI不良事件发生率及严重程度的差异，制定个体化的治疗方案。

参考文献：

[1] 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC治疗中应用的专家共识（2022年版），中国肺癌杂志2022年9月第25卷第9期

[2] Khaddour K, et al. Cancers (Basel). 2021 Jun 24;13(13)3164.

[3] Mok, T.S.; Wu, Y.L.; Thongprasert, S.; Yang, C.H.; Chu, D.T.; Saijo, N.; Sunpaweravong, P.; Han, B.; Margono, B.; Ichinose, Y.; et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 947–957

[4] Rosell, R.; Carcereny, E.; Gervais, R.; Vergnenegre, A.; Massuti, B.; Felip, E.; Palmero, R.; Garcia-Gomez, R.; Pallares, C.; Sanchez,J.M.; et al. Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): A multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012,13, 239–246

[5] Shi Y, Zhang L, Liu X, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomised, double-blind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2013;14(10):953‐961.

[6]Sequist, L.V.; Yang, J.C.; Yamamoto, N.; O’Byrne, K.; Hirsh, V.; Mok, T.; Geater, S.L.; Orlov, S.; Tsai, C.M.; Boyer, M.; et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J. Clin.Oncol. 2013, 31, 3327–3334. study. Ann Oncol 2017, 28(10): 2443-2450. 2011, 12(8): 710-711.

[7] Wu, Y.L.; Cheng, Y.; Zhou, X.; Lee, K.H.; Nakagawa, K.; Niho, S.; Tsuji, F.; Linke, R.; Rosell, R.; Corral, J.; et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): Arandomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017, 18, 1454–1466.

[8] Soria, J.C.; Ohe, Y.; Vansteenkiste, J.; Reungwetwattana, T.; Chewaskulyong, B.; Lee, K.H.; Dechaphunkul, A.; Imamura, F.;Nogami, N.; Kurata, T.; et al. FLAURA Investigators. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell LungCancer. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 113–125.

[9] 甲磺酸阿美替尼片说明书.

[10] 甲磺酸伏美替尼片说明书.

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