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2022，又是CDK4/6抑制剂进展颇丰的一年！

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6是细胞周期的关键调节因子，在正常细胞周期中发挥着重要的调节作用。与此同时，CDK4/6也是大多数恶性肿瘤发生、发展的关键蛋白激酶，因此，CDK4/6目前已成为抗肿瘤治疗的重要靶点之一^[1]。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（ErbB2/HER2）阴性晚期乳腺癌中得到了广泛应用，并逐渐成为标准治疗策略。不仅如此，CDK4/6抑制剂还可以发挥出骨髓保护作用，并获得了国家药品监督管理局（NMPA）与相关指南的推荐。本文，小编将带大家回顾，2022年肿瘤治疗领域中关于CDK4/6抑制剂临床应用的重磅进展。

CDK4/6抑制剂成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的标准治疗策略

人体正常细胞分裂周期包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）以及有丝分裂期（M期）^[2]。在细胞周期G1期，CDK4/6可以与细胞周期蛋白（Cyclin）D特异性结合形成复合物，使下游底物磷酸化，从而促进DNA复制相关基因表达，使细胞周期由G1期过渡到S期，促进细胞增殖^[3,4]。若此信号通路出现异常可以导致肿瘤细胞复制失控，与多种恶性肿瘤的发生和发展相关^[5]。

相关研究显示，CDK4/6存在于多种致癌相关通路的下游，主要包括成纤维细胞生长因子受体（FGFR)通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/Akt）－哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路及雌激素受体（ER）通路等，并发挥着调节作用^[6,7]。同时，Cyclin D1-CDK4/6也是维持乳腺癌细胞致癌潜力的必要因子，CDK4和CDK6是ER阳性HER2阴性乳腺癌发生和进展的关键驱动因子，并逐渐成为重要的治疗靶点^[8,9]。在临床中，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合应用日趋成熟，目前已逐渐成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一、二线治疗方案，不仅可以改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），还可以改善HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的总体生存期（OS）^[10]。

此前，PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH 3和MONALEESA-7等研究均证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著改善HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者生存^[11]。PALOMA-2研究数据曾显示，哌柏西利联合来曲唑一线治疗ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌可显著延长患者中位PFS^[12]。遗憾的是，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究人员所报告的PALOMA-2研究OS最终分析结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，哌柏西利联合来曲唑的治疗方案并未能为患者带来OS的改善^[13]。

即便如此，MONALEESA-2、MONALEESA-3、MONALEESA-7以及MONARCH 3等多项研究均证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有很好的临床应用前景。MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7研究的最新结果证实，Ribociclib联合来曲唑、Ribociclib联合氟维司群以及Ribociclib联合戈舍瑞林与他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）的治疗方案可为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来具有统计学差异的PFS以及OS获益^[14-16]。

今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，有学者汇报了一项关于MONALEESA-2、MONALEESA-3以及MONALEESA-7三项研究的汇总分析，该分析结果显示，Ribociclib联合内分泌治疗可使伴有内脏转移的HR阳性、HER2阴性乳腺癌疾病进展或死亡风险降低39.0%（中位PFS：22.1个月 vs. 12.7个月，HR：0.61，P<0.001）、患者死亡风险相对降低19.0%（中位OS：49.0个月 vs. 46.5个月，HR：0.81，P=0.003）^[17]。

不仅如此，2022 ESMO年会公布的MONARCH 3研究第二次OS中期分析结果显示，虽尚未达到统计学差异（预设P≤0.018），但阿贝西利联合NSAI一线治疗HR阳性、HER2阴性、绝经后晚期乳腺癌患者，为患者带来了12.6个月的OS绝对获益^[18]。同样在2022 ESMO年会公布的DAWNA-1与DAWNA-2研究最新数据亦证明，达尔西利联合氟维司群与达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性^[19,20]。

不一样的CDK4/6抑制剂，为肿瘤患者打造“化疗新模式”

通过上述多项研究可以看出，CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗中已占据着十分重要的地位。此外，某些CDK4/6抑制剂还可以通过独特的作用机制为患者带来全面的骨髓保护功效。曲拉西利就是其中的代表，已先后在美国和中国获批在化疗前使用，以降低广泛期小细胞肺癌患者化疗引起的骨髓抑制的发生率。

众所周知，化疗目前仍是多种肿瘤临床治疗的基石类药物，但化疗所带来的毒副反应需要每一位肿瘤临床工作者加以重视，其中骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的副作用，为化疗药物的剂量限制性毒性^[21]。

化疗药物针对的是生长活跃的细胞，但除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道黏膜、皮肤器官或组织细胞生长也较为活跃，若细胞毒性化疗药物损伤骨髓造血干细胞，则会导致患者出现多系骨髓抑制^[22]。此前，曲拉西利的G1T28-02研究、G1T28-05研究以及G1T28-03研究证明，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在接受一、二线化疗前，使用曲拉西利，可减少患者治疗后第1周期严重中性粒细胞减少持续时间（DSN）以及严重中性粒细胞减少（SN）发生率^[23,24]。

今年ASCO年会上公布的G1T28-02、G1T28-05以及G1T28-03三项研究的事后分析结果也显示，与安慰剂相比，在化疗前接受曲拉西利的患者在治疗前4个周期发生单系或合并多系化疗所致骨髓抑制（CIM）事件发生率更低，无论是接受一线化疗还是接受二线及以上化疗^[26]。

今年的世界肺癌大会（WCLC）公布了曲拉西利在中国人群中的Ⅲ期TRACES研究数据，该研究由吉林省肿瘤医院程颖教授牵头开展，包含探索中国人群药动学和安全性的第一部分（Part 1）和一个双盲、安慰剂对照部分（Part 2）。Part 1数据显示，曲拉西利在中国人群中的药动学特征和安全性与国外相似。Part 2数据则进一步证实，化疗前给予患者曲拉西利可显著缩短治疗后第1周期DSN（0天 vs. 2天，P=0.0003）以及SN发生率（7.3% vs. 45.2%，P<0.0001）。同时还可降低患者中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率（2.4% vs. 16.7%，P=0.0267）以及3-4级血液学毒性的发生率（53.7% vs. 88.1%，P=0.0005）^[27]。

前不久召开的中国临床肿瘤学会（CSCO），研究人员进一步公布了TRACES研究数据结果，可以看到应用曲拉西利的患者，其SN发生率、主要血液学不良事件（MAHE）发生率、全因住院事件发生率以及全因化疗药物剂量降低事件发生率等数据，均低于安慰剂组患者，并在接受一线与二、三线治疗的患者中，分别观察到相似的获益趋势。患者粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、红细胞生成刺激剂（ESA）、白介素-11（IL-11）以及重组人血小板生成素（TPO）等药物的使用率也更低^[28]。

另外，本次CSCO年会上还报道了一项由海南省人民医院陈永倖教授团队进行的真实世界研究，该研究旨在评估曲拉西利对中国ES-SCLC患者化疗引起骨髓抑制保护作用，这也是首个关于曲拉西利在中国ES-SCLC患者中的真实世界研究数据。值得一提的是，此项真实世界研究再一次证明了曲拉西利优异的疗效与安全性，该研究所纳入的30例患者，有20例患者在治疗中联合应用了程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂，部分患者既往曾出现过骨髓抑制，骨髓功能相对较差，且多数患者并未在首个化疗周期便联合使用曲拉西利，研究结果全面体现出曲拉西利在真实世界中对不同类型的ES-SCLC患者均能产生良好的骨髓保护作用^[29]。

CDK4/6抑制剂未来定将惠及更多肿瘤患者

2021年，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准曲拉西利上市，同年曲拉西利获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南相关推荐^[30]。今年7月，曲拉西利在中国获批，用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，在接受含铂类药物联合依托泊苷方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。同时，在今年更新的《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2022版》，也新增了曲拉西利在一线及二线化疗前应用的推荐^[31]。

但曲拉西利的潜力远不止于此，今年10月，一项旨在拓展曲拉西利转移性三阴性乳腺癌（TNBC）新适应症的全球多中心关键性Ⅲ期临床试验亦已完成全部一线患者入组。此前的研究显示，曲拉西利联合化疗用于转移性三阴性乳腺癌，可增加患者接受化疗的周期数、提高化疗的剂量强度，延长患者的生存，尤其是总生存^[32,33]。

与此同时，在不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者，还开展了曲拉西利联合抗体偶联药物戈沙妥珠单抗的单臂、小样本Ⅱ期探索研究，前18名患者初步数据显示，与戈沙妥珠单抗注册研究ASCENT研究的历史数据相比，曲拉西利联合戈沙妥珠单抗的治疗方案有降低患者骨髓抑制、腹泻以及脱发发生率的潜力^[34,35]。

12月初，2022美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上的一项研究显示，曲拉西利或可提高患者体内CD8+T细胞与调节型T细胞比值，这与接受新辅助化疗的早期TNBC的OS以及病理完全缓解（pCR）率呈正相关^[36]。而前不久落幕的2022年国际癌症免疫疗法学会（SITC）年会上报道的另外两篇关于曲拉西利的临床前研究也取得了相似结果^[37,38]。

未来，曲拉西利或可与多种抗肿瘤治疗手段联合应用打造出化疗、靶向治疗、免疫治疗的“新模式”，并应用于多种肿瘤患者的临床治疗。同时，随着CDK4/6抑制剂在非小细胞肺癌（NSCLC）、消化道肿瘤、泌尿系统肿瘤等多种肿瘤临床治疗研究中的不断进展，相信CDK4/6抑制剂未来将造福更多肿瘤患者^[1,39,40]！

参考文献

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