内战前，以色列空军就秘密空袭摧毁了叙利亚的核研究设施，在叙利亚内战中，以色列空军主要的空袭目标，是叙利亚境内的伊朗武装，基本没有主动空袭过叙利亚政府军以及相关设施，不过，这并不意味着以色列空军并未与叙军交战：

在以色列空军空袭伊朗目标的时候，叙利亚防空部队屡屡发起截击作战，主要是截击以色列空军发射的各种制导弹药，在那架F-16I被击落后（以军事后调查称是飞行员操作失误），以色列空军发起了报复，对叙利亚防空网进行了大规模压制作战，以色列空军宣称摧毁了叙利亚防空网的大部分，不过，其后很少再次发起类似大规模行动，而在俄罗斯的帮助下，叙利亚的防空网很快得到恢复，并随着S-300的交付而变得更强。

近日，以色列国防军北部司令部司令约尔·斯特里克将军接受了采访，讨论了黎巴嫩和叙利亚的局势。在谈到叙利亚局势的时候，这名以色列将军发誓，如果叙利亚政府军手中的俄制S-300防空系统被用于攻击以色列战机的话，以色列空军将摧毁这些俄制先进防空系统。

根据目前的公开报道看，近年来交付给叙利亚政府军的先进俄制防空系统，包括萨姆-17“山毛榉”、萨姆-22“铠甲”和最新的S-300，其中“铠甲”已经被击毁多辆，去年底S-300交付后，叙利亚政府军在历次反空袭拦截作战中，都没有动用这种俄制先进远程防空系统，最初，俄罗斯方面的解释是叙军拥有的S-300尚未调试完毕，但最近的多次空袭行动中，叙军的S-300还是没有参与拦截作战，为何没有动用S-300？俄罗斯和叙利亚方面都没有做出回应。

可以确定的是，在以色列空军对叙境内伊朗目标屡屡空袭的时候，驻叙俄军，不管是其拥有的S-300、S-400还是苏-35战斗机，都没有出动庇护自己的伊朗盟友（如果是的话），俄罗斯默许了以色列空军在叙利亚上空的活动，前提是不要伤害驻叙俄军。关于以色列空军是否能摧毁S-300，俄罗斯专家认为不可能，不过，大多数相关专家并不这么认为，在叙利亚政府军获得俄制S-300后，以色列空军分别从乌克兰、希腊和美国方面，获得了对付这种俄制防空武器的经验，甚至进行了模拟实战对抗：驾驶非隐身战机，电子干扰加反辐射导弹，摧毁S-300阵地。而根据2017年红旗军演的经验，相比非隐身的F-15和F-16，F-35凭借其隐身性能，对付模拟性能介入S-300和S-400之间的假想敌的时候，其效能是现役非隐身战机的数倍，一次可以摧毁多个防空阵地。