手性羟胺化合物是生物科学领域中的重要物质，是制备多种功能分子的重要亚基。然而，这些化合物的不对称和非不对称合成方法远远不能令人满意。尽管目前对原子经济型金属催化不对称加氢反应的研究已有50多年的历史，但由于存在着不稳定的N–O键以及惰性的C=N键，肟类化合物的不对称加氢制备相应的手性羟胺化合物仍然具有极大的挑战性。

在本文中，作者开发出一种环境友好、高丰度的过渡金属镍催化剂以实现高效的肟类化合物不对称加氢反应，从而得到相应的手性羟胺化合物，产率高达99%，e.e.高达99%，底物/催化剂比率为1000。计算结果表明，催化剂和底物之间的弱相互作用不仅在过渡态中起着至关重要的作用，而且在底物至催化剂的过程中也起着关键作用，通过选择性地减少反应势垒，从而提高反应效率并确保手性产物的生成。

第一作者：Bowen Li

通讯作者：张万斌教授

通讯单位：上海交通大学

DOI: 10.1038/s41557-022-00971-8

亮点解析

肟类化合物还原生成手性羟胺化合物

羟胺化合物在生物活动和/或生理过程中起着至关重要的作用，因为含N–O的分子易于同有机和无机分子进行生物转化。同时，它们还可作为多种药物和其它生物活性化合物合成过程中的多功能亚基(图1a)。因此，开发出高效的不对称催化策略以合成手性羟胺化合物非常重要。然而，由于弱N–O键的断裂(图1b)，此前报导的大多数工作在将肟催化还原为羟胺时只会产生伯胺化合物。如图1c所示，本文开发出一种Ni催化的肟不对称加氢反应，通过内球机制制备出相应的手性羟胺化合物，其中催化剂和肟之间的弱吸引相互作用可有效促进反应。

图1. (a)含有N–O骨架的代表性手性/非手性化合物；(b)此前报导的金属催化肟加氢制胺过程；(c)本文开发的合成过程，即Ni通过弱相互作用催化肟不对称加氢制备手性羟胺。

筛选反应条件

如图2所示，在优化反应条件后，当反应于TFE/AcOH (vol/vol=20/1)混合溶剂体系中进行时，可以获得最优异的性能(97%转化率, 97% e.e.)。

图2. 筛选并优化反应条件。

底物拓展与合成应用

如图3所示，在优化的反应条件下，系统探究了该不对称反应的底物范围。首先，作者对游离肟类化合物进行评估，发现大多数受试底物可以良好的产率和优异的对映选择性转化为相应的手性羟胺化合物。随后，为进一步扩大底物范围，作者合成出许多肟醚化合物，并深入研究其在该催化体系中的性能。研究发现，与上述游离肟类化合物相比，肟醚化合物需要更严苛的反应条件：更高的反应温度(55°C)，10/1比率的TFE/AcOH混合溶剂系统，更长的反应时间(48h)。实验表明，具有不同醚基官能团的底物也可通过加氢反应以优异的转化率生成相应的产物。

图3. 反应底物拓展。

如图4所示，羟胺化合物及其醚类化合物可以转化为一系列有用的含N–O手性化合物，而不会丧失对映选择性。例如，产物2a可通过酰化和环化反应转化为化合物3，或通过Michael加成反应生成化合物4。更重要的是，β-OH底物1av可以在低催化剂负载量下实现加氢过程，底物/催化剂比率为1000。此外，化合物2av也可以良好的产率转化为N-乙氧基噻唑烷5和环磷酰胺类似物6，同时保持较高的对映选择性。

图4. 合成应用。

理论计算研究反应机理

如图5a所示，作者研究了底物至催化剂对反应构型的影响。结果表明，只有(E)-1a可以被视作前驱体，因为两条(Z)-1a路径的自由能明显较高。图5b进一步阐述了原因，显示出(E)-1a和(Z)-1a的稳定构象。在(Z)-1a中，OH基团与苯环会发生强OH…π相互作用，从而明显降低底物苯环与催化剂建立分子间相互作用的能力。与之相比，在(E)-1a中，OH基团则远离苯基，并与甲基中的氢原子产生OH…HC相互作用。由于苯基的重要分子间π…π和CH…π相互作用，从而导致在3–5 Å的原子Ni–C间距处产生显著的催化剂-底物结合。因此，所研究反应中的对映体选择问题可以归结为(E)-1a(S)和(E)-1a(R)途径的竞争。

图5. 底物至催化剂过程中的理论计算。

底物(E)-1a的计算催化循环和吉布斯自由能曲线如图6a-b所示，该催化剂由前驱体通过H2配位及随后的杂化过程进一步裂解H–H键形成的Ni–H物种7。研究发现，反应首先在底物(E)-1a和催化剂7之间形成络合物8。进一步接近适合迁移插入的构型需要克服活化能垒(TS1)，然后通过无能垒迁移插入提供Agosic中间体9。氢与中间体9发生配位形成10，并在H–H键分裂后通过TS2生成催化剂-产物络合物11，该中间体非常稳定。乙酸与镍和氧原子螯合配位形成中间体12后，镍-氮键断裂并通过TS3生成中间体13。随后，中间体13输送产物2a，同时生成Ni–AcOH络合物14，该络合物进一步释放乙酸以再生下一个催化循环所需的Ni–H物种7。

图6. 理论计算揭示反应机理。

文献来源

Bowen Li, Jianzhong Chen, Dan Liu, Ilya D. Gridnev, Wanbin Zhang. Nickel-catalysed asymmetric hydrogenation of oximes. Nature Chemistry. 2022. DOI: 10.1038/s41557-022-00971-8.

文献链接：https://doi.org/10.1038/s41557-022-00971-8