世界上没有完全相同的两片叶子，更没有完全相同的两个人。即使诊断结果相同的精神障碍患者，也可能表现出不同的临床症状。这种患者间症状表现的个体差异也被称为临床异质性，临床症状的高异质性往往导致研究发现无法应用到不同患者上；此外，在神经系统或精神疾病的研究中，不同的疾病通常包含相同的临床症状表现，如注意力缺陷在精神分裂和双向情感障碍中都普遍存在，这种现象被称为疾病的共病性。
共病性在精神病学、遗传学、影像学和神经病理学研究中被广泛关注；以上问题导致了现有研究难以在单一诊断的疾病中发现可靠的神经影像学生物标志物。能够在个体层面上识别有意义且可重复的神经生物学标志物是对疾病理解和对患者进行个体化精准医疗的重要前提，是非常重要且亟待解决的问题。
文章简介
昌平实验室/北京大学刘河生教授团队致力于研究个体化脑功能，并把个体脑功能分析技术应用到多种神经精神疾病的机制探索中。2023年3月，刘河生教授团队的论文“Individualized functional connectome identified generalizable biomarkers for psychiatric symptoms in transdiagnostic patients” 以封面文章形式发表于Springer Nature旗下期刊Neuropsychopharmacology，影响因子IF=8.294。昌平实验室李美玲研究员为第一作者。
Li, M., Dahmani, L., Hubbard, C.S. et al. Individualized functional connectome identified generalizable biomarkers for psychiatric symptoms in transdiagnostic patients. Neuropsychopharmacol. 48, 633–641 (2023). https://doi.org/10.1038/s41386-022-01500-4
该研究采用了一种跨诊断、个体化的分析方法，在包含142名诊断为精神分裂症（SCZ）、双相情感障碍（BP）或注意力缺陷/多动障碍（ADHD）的成年患者的大型公开数据集上发现了一系列临床诊断中共病症状的影像标志物，表明精神障碍可能存在一些共性的神经环路损伤，与特定的精神症状有关。该方法突破了传统基于组水平的分析方法的局限，不仅确定了与疾病症状表型相关的潜在影像标记物，还可以在独立的验证集中得到重复，本研究的发现为精神疾病的理解和诊疗提供了新的思路。
研究背景及方法亮点
在过去的研究中，我们已经知道了大脑的功能组织在个体之间存在很大差异，但过往的相关研究通常进行群体水平的分析和比较，而精神疾病症状的高异质性和共病性进一步增加了研究问题的复杂程度，导致以往的研究无法可靠地捕获大脑行为关联，研究结果的可重复性低，很难准确预测个体水平的行为严重程度，因而也很难应用和推广到临床中。
本研究建立了一种新的分析框架来追踪跨诊断精神障碍患者共有症状和特异症状的生物学标志物。具体来说，首先，基于个体脑功能剖分 （pBFS®）技术（personalized Brain Functional Sectors）定位和提取个体化和组水平的功能影像特征；然后，确定功能连接特征与临床症状评分之间的关联，通过层级聚类方式生成了具有代表性的基于集群的临床症状维度评分；接下来，在发现集上通过内部交叉验证的方法识别症状相关的生物学标志物，评估症状评分和影像标志物之间的相关性和可靠性；最后，在独立的数据集上进行外部验证，将在发现集中确定的候选影像标志物应用到未见过的验证样本中以评估其泛化能力。本文的方法充分利用了单个患者大脑的信息，这在具有高异质性症状患者的分析中能够更好的捕捉个体特征，相比于基于组水平模版的分析方法具有更高的准确性，结果也具有更好的泛化能力。
研究结果
研究者首先基于pBFS技术，分别获取142名患者在大小、形状和位置上表现出高度个体间差异性且同一受试者内保持良好重测性的个体化功能区域，提取个体化的功能连接特征。
研究者对“发现集”里面患者的功能连接特征与来自4个行为量表共67个条目的症状评分之间的相关矩阵通过层级聚类方法进行聚类，最终确定了8个症状维度，包括如：维度1-注意力缺陷，维度5-精神病阳性症状，维度7-食欲-动力等。研究发现，在发现集和验证集中，SCZ、BP和ADHD患者在三个症状维度上与影像学标志物评分之间均存在显著相关性，表明这些疾病具有相同的症状表现，该方法可靠、稳健地捕捉到了大脑和行为之间的潜在关联。
精神病理学研究表明，各种精神症状是表型相关的精神障碍中广泛的神经生物学异常的结果。因此精神障碍如SCZ、BP和ADHD可能不是生物学中的离散实体，而是存在共病症状的综合症。研究进一步发现，在三个患者组中，与注意力缺陷相关的27个大脑功能连接特征和与食欲-动力相关的42个大脑功能连接特征均无显著差异，这反映了SCZ、BP和ADHD患者在注意力缺陷或食欲-动力相关症状方面存在共同的连接基础。然而，与精神病阳性症状有关的23个特征中有9个存在显著差异，在这9个显著不同的特征中，SCZ与ADHD之间以及SCZ与BP患者之间的额下回（IFG）和额中回（MFG）以及运动（MOT）和视觉（VIS）皮层的连接强度模式显著不同。这些发现表明，精神疾病阳性症状的功能连接标志物在不同的诊断组中可能具有不同的连接强度模式。
研究者最后对基于组水平的分析方法与基于个体化的方法进行了对比评估。结果显示，基于组平均大脑模板获得的功能连接特征识别了四个候选标志物，它们均表现出良好的内部验证性能；然而，在外部验证过程中没有发现相关关系，表明这些候选生物学标志物在独立数据集中并不稳健且不可重复。相比之下，基于个体化的分析在相同的独立验证集中具有良好的泛化性能。这一对比结果验证了个体化的pBFS技术能精准定义每个受试者的功能区域，能更好的捕捉个体生物信息，在科学研究和临床应用上都具有重要意义。
科研意义的讨论
本研究采用的跨诊断、个体化的研究框架，发现了针对一系列临床诊断共病症状的潜在生物学标志物，表明精神障碍存在一些共性特征，影响多个症状维度。本研究的发现突破了过去在群体水平由于精神障碍疾病的异质性和共病性导致的难以在单一诊断中识别有意义的临床症状标志物的局限，这种基于个体层面的分析方法可以识别出可靠性更高的生物学标志物，具有更好的泛化能力。
多年来，刘河生教授团队致力于研究个体化脑功能。该团队提出的个体脑功能剖分（pBFS®）关键技术，能够精准绘制个体化的大脑图谱。本研究正是在精神障碍患者的个体化大脑图谱基础上发现了一系列潜在的神经生物学标志物。能够在个体层面产生有意义且可复制的神经生物学标志物将有力推动神经或精神病学领域的发展，同时在临床上也具有应用潜力。这些生物标志物为理解不同精神障碍疾病间的联系和差异、发生和发展提供新的线索，并为指导个体水平的精准干预和治疗提供更全面的指导。
论文作者
刘河生
北京大学教授
昌平实验室/北京大学生物医学前沿创新中心
刘河生教授团队致力于研究个人化脑功能。
曾任哈佛大学附属麻省总医院 Martinos 中心人脑个体差异实验室主任，美国南卡罗莱纳医科大学终身正教授，SmartState讲席教授，南卡罗莱纳医科大学脑影像计算中心主任、生物医学成像中心副主任。长期从事脑功能成像研究，是国际上把功能核磁推向临床应用的最主要贡献者之一。
在国际上最早绘制出了脑功能个体差异图谱，并在此基础上研发了个体化脑功能区剖分技术,被认为是神经影像的一个转折点；他在Nature Neuroscience, Neuron, PNAS等神经科学顶级期刊发表100多篇论文，总引用次数17000多次。同时担任Brain Informatics共同主编，Frontiers in Psychiatry副主编，并任多个学术期刊的编委。
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