环肽化合物是一类结构特殊的环状肽类分子，在抗病毒、抗肿瘤、抗菌以及免疫抑制等方面具有广泛的生物活性。环肽分子独特的环状结构使其与靶点蛋白间具有高度亲和力及识别特异性，且具有更强的膜通透性和代谢稳定性，因而具有很高的研究价值和成药潜力。

近日，中国科学院上海药物研究所柳红团队联合上海科技大学白芳团队和中国科学院武汉病毒所肖庚富团队开发了一种高效的 II 价钯催化 C–H 活化构建环肽的合成方法，并对所合成结构特殊的大环进行了抗 SARS-CoV-2 机制研究。

该工作建立了一种简洁高效的合成策略，以三异丙基硅基 (TIPS) 保护的色氨酸衍生物为底物，利用 II 价钯做催化剂，NTf 为导向基，可位点选择性地在色氨酸 C4 位进行马来酰亚胺修饰。该合成方法还可应用于色氨酸药物缀合物的合成以及多肽多样性拓展；进一步可用于构建 C4 位具马来酰亚胺支撑架结构的 17-30 元复杂环肽化合物。通过抗病毒活性筛选，发现该类结构新颖的环肽化合物展现了优异的抗 SARS-CoV-2 活性，特别是化合物 5e 在 Vero-E6 细胞系中抗 SARS-CoV-2 活性 EC₅₀ 为 0.79 µM。

进一步通过分子对接以及定点突变实验确认了化合物的结合位点，N 蛋白 NTD 结构域的 Y109 和 Y111 的残基对化合物的结合起着重要的作用，该类大环化合物可能与病毒 RNA竞争性结 合N 蛋白的 NTD 并进一步干扰病毒的转录和组装，从而发挥抗 SARS-CoV-2 活性。

这些具马来酰亚胺支撑架结构的大环化合物为发现和开发基于 N 蛋白的新型抗 SARS-CoV-2 药物提供了新的结构骨架。该成果以 “Synthesis of maleimide-braced peptide macrocycles and their potential anti-SARS-CoV-2 mechanisms” (《马来酰亚胺支撑架结构环肽分子的高效合成及其潜在的抗 SARS-CoV-2 病毒机制研究》) 为题，发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Communications 上，并被推荐为期刊封面文章。

本文共同通讯作者，中国科学院武汉病毒研究所，研究员，博士生导师。先后于1989、1992、1999 年获同济医科大学医学学士、医学硕士、武汉大学理学(病毒学)博士学位。中国科学院百人计划，病毒生化学科组课题组组长，武汉国家生物安全实验室副主任，新型肺炎应急科研攻关研究专家组成员。研究方向以新冠病毒、拉沙热病毒、乙型脑炎病毒、发热伴血小板综合征病毒为主要研究对象，利用蛋白质生物化学、结构生物学等技术，研究病毒蛋白-宿主蛋白、病毒蛋白-病毒蛋白、病毒蛋白-病毒核酸之间的相互作用介导病毒入侵宿主细胞和病毒颗粒组装的分子机制。在此基础上，结合生物信息学、结构生物学等新方法，发展多肽或小分子抗病毒药物。2004 年以来发表 SCI 论文 100 余篇，代表性论文包括：Lancet、Nature、Cell Research、Protein&Cell、mBio、J Virol 等，代表性专著：《基因工程》。主持和参与了“重要新发突发病毒宿主适应与损伤机制研究”、“湖北省新型肺炎应急科技公关项目”、“口服核苷类抗新冠病毒候选新药 VV116 的临床研究”等多项地方和国家级科研项目。

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• Douglas Stephan