本文刊于：中华内科杂志, 2023,62(3) : 237-241
作者：杜志鹏 杨淑敏 李启富
引用本文: 杜志鹏, 杨淑敏, 李启富. 原发性醛固酮增多症的无创分型：拨云睹日 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(3) : 237-241. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20230119-00027.
原发性醛固酮增多症（PA）是最常见的内分泌性高血压，其患病率高、危害大。区分单、双侧肾上腺病变是PA分型诊断的难点，对PA治疗方案的选择至关重要。肾上腺静脉取血（AVS）是PA分型诊断的“金标准”，但其为有创检查，技术难度大，难以推广。新的无创方法有望替代AVS、简化临床诊治流程。本文将对PA无创分型诊断的研究进展作一评述。
原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）是最常见的内分泌性高血压。既往国外研究报道PA占所有高血压的5%~10%，其患病率随着高血压的严重程度而增加［1］。国内一项针对顽固性高血压患者的研究显示PA的患病率为7.1%［2］。近期，本中心的流行病学研究提示在中国新诊断的高血压人群中，PA的患病率为4%~7%［3］。与原发性高血压患者相比，PA患者罹患脑卒中、冠状动脉疾病等心血管疾病风险及死亡风险显著增加［4］。由于PA患病率高、危害大，其已成为全球关注的公共卫生问题。
PA的诊断流程包括：筛查、确诊和分型。PA可分为单侧PA（unilateral primary aldosteronism，UPA），包括醛固酮瘤、醛固酮癌、单侧肾上腺皮质增生等，及双侧PA（bilateral primary aldosteronism，BPA），如特发性醛固酮增多症、家族性醛固酮增多症等［5］。分型诊断的目的主要是明确肾上腺病变部位为单侧还是双侧，单侧通常首选手术治疗，而双侧通常首选醛固酮受体拮抗剂治疗［6］。可见，分型诊断指导治疗方案的选择具有决定性作用。目前，分型诊断的方法主要包括肾上腺CT和肾上腺静脉取血（adrenal venous sampling，AVS）。由于CT分型的准确性只有50%~70%，大部分有手术意愿的PA患者均需进一步行AVS明确分型［7, 8, 9］。但AVS是一项操作难度大、费用较高的侵入性检查。因此，寻找简单的、无创性的评价方法至关重要。近年来，PA的分型方法有较多新手段和新方法，如临床预测模型、68Ga-Pentixafor PET/CT等。本文对传统分型措施及该领域相关研究进展进行归纳总结和评述，旨在优化诊断流程，指导临床。
肾上腺CT是PA分型诊断的首选检查。其可排除肾上腺的癌性病变（直径常>4 cm），并具有非侵入性、快速、相对便宜等优点而被广泛应用。但肾上腺CT对PA分型有其局限性，一方面CT灵敏度有限，容易漏诊微小病灶，另一方面，CT难以直接判定占位是否有功能。Williams等［10］在一项回顾性研究中，比较根据肾上腺CT（235例）或AVS（526例）行肾上腺切除术的治疗效果，结果显示前者生化缓解率明显低于后者（80%比93%，P<0.001）。Rossi等［11］的队列研究发现在手术治愈的单侧PA患者中有28%未发现肾上腺CT或MRI异常。Nanba等［12］研究报道肾上腺CT与AVS在肾上腺分型诊断的一致率仅为51%。本中心的回顾性研究分析了同时行肾上腺CT及AVS的356例PA患者，发现两者诊断的符合率仅为75%［13］。可见，仅依靠肾上腺CT进行PA分型并不可靠，有可能造成临床决策的误判，影响疗效及预后。
AVS是判断肾上腺功能侧最可靠、最准确的方法，被公认为PA分型诊断的“金标准”，指南推荐有手术意愿的PA患者通常需行AVS指导治疗方式的选择［5, 6］。但AVS为侵入性检查，耗时费力且技术要求高，致该技术难以广泛开展，在中国常规开展AVS的医院也仅10余家。此外，该检查有一定辐射，目前尚无统一的标准化流程，各个医疗单位可能采用不同的操作流程和诊断切点，报告结果解读异质性高。
AVS可分为促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋的AVS和非ACTH兴奋的AVS（即常规AVS）。Monticone等［14］对76例行常规AVS和ACTH兴奋的AVS的PA患者进行分析，结果发现ACTH兴奋可以提高双侧肾上腺静脉插管成功率，两种AVS在结果判断的一致性可以达到88%。有研究也提示使用ACTH兴奋可以提高双侧肾上腺静脉插管的成功率，并且不明显影响优势侧的判断［15, 16］。日本的一项研究发现ACTH兴奋可将AVS成功率从67%提高到89%，但优势侧比例从62%降到28%［17］。另外有一些研究表明ACTH兴奋会降低AVS的优势侧指数［18, 19］。目前，对于哪一种AVS更好尚无统一意见。
目前指南建议：35岁以下的PA患者若合并自发性低钾血症、高醛固酮（血醛固酮>30 ng/dl），CT扫描符合典型单侧腺瘤的影像学特征，即可绕过AVS，直接进行单侧肾上腺切除术［5, 6，20］。但值得注意的是，该建议的推荐强度不高，其研究结论主要基于2014年Lim等［21］的一项回顾性研究。该研究中肾上腺影像学检查诊断单侧肾上腺病变的总体准确率为58.6%，而在年龄<35.1岁的PA患者中，肾上腺CT和AVS的符合率为100%，但该研究中满足上述条件的样本量很少（仅6例）。随后Umakoshi等［22］进一步验证了年龄<35岁的典型PA患者［低钾血症、血醛固酮升高（>15.9 ng/dl）和肾上腺CT示单侧病变］的CT诊断准确性可达100%，35~40岁亚组中降为87%。一项来自日本的横断面研究提出了Kupers评分，纳入3个临床预测指标（影像学典型的腺瘤、血钾<3.5 mmol/L、估算的肾小球滤过率>100 ml·min-1·1.73 m-2），当评分>5时，诊断UPA的敏感度为53%，特异度为100%，但结果未能在其他队列中得到验证［23］。另一项多中心的研究结果提示，患者年龄<45岁，合并单侧肾上腺结节和低钾血症即可直接判断为UPA［24］。上述研究均强调年龄是绕过AVS进行手术的关键因素。
本中心最新研究显示，在212例完成功能检查的肾上腺意外瘤患者中，“无功能腺瘤”不但在年老患者中占了绝大多数（65岁以上的患者72.2%被诊断为“无功能腺瘤”），即使是年轻的患者（46岁以下），绝大多数（72.2%）也是“无功能腺瘤”，提示无论什么年龄，评估肾上腺影像学占位与激素分泌的关系应当采取类似的标准［25］。本中心针对PA患者的研究也发现，年龄并不是预测UPA的关键因素［13］。进一步分析还发现，当患者同时满足以下模型条件（即CONPASS模型）：血钾≤3.5 mmol/L，血醛固酮≥20 ng/dl，PRC≤5 μU/ml和肾上腺CT提示有单侧≥10 mm的结节且对侧完全正常时，可绕过AVS检查，直接判断为UPA。该模型预测UPA的敏感度为0.56（95%CI 0.49~0.62），特异度为1.00（95%CI 0.96~1.00），且模型诊断效能在澳大利亚的队列中得到了验证［13］。2016年美国内分泌学会指南中［6］提到的模型，仅能使7%的UPA患者绕过AVS进行手术，本中心的模型可将此比例提高到52%。该模型不再纳入年龄变量，提高了PA患者绕过AVS进行手术治疗的可能性，对于无法进行AVS检查的中心，基于上述指标的诊断模型可以准确识别出UPA患者，从而使近一半的PA患者避免有创检查，直接实施手术治疗，为PA患者的诊治提供了新路径。
既往的研究提出了很多可以预测BPA的临床参数。例如，Kocjan等［26］和Kobayashi等［27］的研究模型使用了生理盐水试验后血浆醛固酮浓度和卡托普利试验后血浆醛固酮/肾素比值（ARR）来预测PA的亚型，但这些评分的可行性受到各个中心PA确诊试验差异的限制。相比之下，来自日本JPAS团队预测模型更具有可行性。该模型包括血钾水平［>3.9 mmol/L（4分），3.5~3.9 mmol/L（3分）］、肾上腺CT未发现>10 mm结节（3分）、基线血醛固酮<210 pg/ml（2分）、基线ARR<620（pg/ml）/（ng·ml-1·h-1）［即75（pg/ml）/（μU/ml）］（2分）、女性（1分），当评分≥8分时，BPA的阳性预测值可达93.5%［28］。鉴于JPAS评分在诊断准确性、可行性和适用人群方面有明显的优势，笔者认为对于JPAS评分较高的PA患者可以避免AVS，直接启动醛固酮受体拮抗剂治疗。
近年来有研究显示趋化因子受体-4（CXCR4）在醛固酮瘤中表达上调，利用68Ga标记CXCR4的配体Pentixafor可以对醛固酮瘤进行定位。Heinze等［29］的研究发现，相对于无功能肾上腺瘤，CXCR4在醛固酮瘤的表达增高，且与醛固酮合成酶的表达正相关（r=0.42）；9例经68Ga-Pentixafor PET/CT扫描的醛固酮瘤患者，病灶侧摄取量［中位最大标准摄取值（SUVmax）=8.6（4.7~11.8）］较对侧［中位SUVmax=4.0（2.3~6.5）］显著增加；当病灶侧与对侧SUVmax比值的切点为4.9时，诊断醛固酮瘤的敏感度为88.9%（95%CI 51.8%~99.7%），特异度为87.2%（95%CI 78.3%~93.4%）。Ding等［30］对36例PA患者的68Ga-Pentixafor PET/CT显像结果进行分析，发现SUVmax=11.18时，诊断醛固酮瘤的敏感度为88.0%，特异度为100%；当病灶侧与对侧SUVmax比值的切点为2.12时，其敏感度可达100%，特异度为92.9%。但这两项早期研究均有样本量小以及缺乏PA分型的金标准作为参照的缺陷。
近期本中心团队前瞻性地纳入100例PA患者，以AVS为分型诊断的金标准，评估68Ga-Pentixafor PET/CT在PA分型中的诊断价值。研究发现，采用肾上腺10 min高侧SUVmax和低侧SUVmax的比值诊断UPA，受试者工作特征（ROC）曲线下面积达0.90，且比值切点为1.65时，诊断UPA的敏感度为77%，特异度为100%，68Ga-Pentixafor PET/CT与AVS的符合率为90%，且在肾上腺有单侧10 mm以上结节的患者中，68Ga-Pentixafor PET/CT与AVS的符合率可达100%［31］。
综上，68Ga-Pentixafor PET/CT有助于PA分型诊断，特别是在CT表现为单侧肾上腺10 mm以上结节的患者中有较高诊断价值。虽然这种方法不能完全取代AVS，但可以让部分PA患者避免有创的AVS检查。考虑到对安全、可靠和非侵入性的AVS替代品的普遍需求，68Ga-Pentixafor PET/CT是PA分型的一种新颖和有前途的工具。
越来越多的证据表明，肾上腺产生的甾体激素特别是18-氧皮质醇（18oxoF）和18-羟皮质醇（18OHF）在PA的分型诊断中具有临床意义，两者在PA亚型之间有显著差异［32, 33, 34］。Satoh等［35］利用高效液相色谱-串联质谱法（质谱法）测量外周血18oxoF，发现醛固酮瘤患者外周血18oxoF水平明显高于BPA患者，在切点值为4.7 ng/dl时，诊断醛固酮瘤敏感度和特异度分别为0.83和0.99。随后，Eisenhofer等［36］发现，基于质谱法测定的外周血浆中多种甾体激素建模，可以分型正确率达80%。以上研究表明，采用质谱法测定的PA患者的外周血甾体激素谱中存在可以用来分型的标志物，但目前国内能常规开展质谱法检测PA患者相关激素的医疗单位极少。
从PA发现后的60多年里，分型诊断一直是临床诊断的难点，尽管AVS是目前最准确的诊断方法，但因其有创性等缺点，严重影响普遍推广。一些新的预测模型及68Ga-Pentixafor PET/CT对于PA患者的无创分型，犹如拨云睹日，带来了新的希望（图1）。
图1 原发性醛固酮增多症分型的简化流程
参考文献（略）