《健识药师谈》栏目第673期

由于不健康的饮食习惯及其他因素，全球约有20亿人超重或肥胖。肥胖通常会引起机体的全身性代谢紊乱，从而导致血脂异常、高胆固醇血症、激素水平改变和炎症等等。此外，肥胖还有助于肿瘤的发生和发展。肥胖还会诱导肿瘤微环境（TME）改变，这可能会进一步影响各种癌症治疗的结果，包括肿瘤免疫治疗。

肿瘤免疫治疗是一种革命性的癌症治疗策略，在临床上取得了巨大进展。然而，对于肥胖患者而言，他们的肿瘤免疫治疗通常应答率较低。肥胖会增加免疫老化，导致T细胞衰老，抑制T细胞反应。此外，肥胖引起的肿瘤微环境（TME）局部代谢改变能够影响癌细胞与免疫细胞之间的相互作用。
最近有研究显示，肥胖会下调癌细胞中的脯氨酸羟化酶-3（PHD3）的表达，导致癌细胞耗尽脂肪酸燃料，并显著影响TME中CD8+ T细胞的激活。因此，肥胖相关的TME与较差的抗肿瘤免疫反应密切相关，可能是肿瘤免疫治疗的重要预后因素。

近日，苏州大学陈倩教授、刘庄教授及同济大学附属上海市肺科医院杨洋教授等在 ACS Nano 期刊发表了题为：Regulating the Obesity-Related Tumor Microenvironment to Improve Cancer Immunotherapy 的研究论文。

该研究表明，肥胖会加重免疫抑制性肿瘤微环境（TME），研究团队开发了一种高效基因递送载体——HPD（HA/PEI-Tos/pDNA），能够有效上调肿瘤组织中PHD3的表达，修正免疫抑制性肿瘤微环境（TME），显著增加CD8+ T细胞浸润，从而提高免疫检查点抑制剂介导的免疫治疗的反应性。

肥胖通常会引起全身性代谢紊乱，包括肿瘤微环境（TME）。这是因为在脯氨酸羟化酶-3（PHD3）低水平的TME中，与肥胖相关的适应性代谢耗尽了CD8+ T细胞的主要脂肪酸燃料，导致CD8+ T细胞浸润不良，功能异常。

在这项最新研究中，研究团队发现，肥胖会加重免疫抑制性肿瘤微环境（TME），削弱CD8+ T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用。因此，研究团队开发了一种基因疗法来缓解肥胖相关的肿瘤微环境（TME），以促进癌症免疫治疗。

研究团队通过对甲基苯磺酰改性聚乙烯亚胺（PEI-Tos），结合透明质酸（HA），制备了一种高效基因递送载体——HPD（HA/PEI-Tos/pDNA），该载体可在静脉注射后实现良好的肿瘤转染。

通过HPD载体递送编码脯氨酸羟化酶-3（PHD3）的质粒DNA，可有效上调肿瘤组织中PHD3的表达，修正免疫抑制性肿瘤微环境（TME），显著增加CD8+ T细胞浸润，从而提高免疫检查点抑制剂介导的免疫治疗的反应性。将HPD疗法联合抗PD-1单抗（αPD-1），对患有结直肠癌或黑色素瘤的肥胖小鼠均有良好的治疗效果。

总的来说，该研究开发了一种调节肥胖相关肿瘤微环境的新策略，为肥胖相关肿瘤的免疫治疗提供了有益参考。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c11159