DOI：https://doi.org/10.1093/rb/rbac106

图形摘要：超稳定均质碘油-吲哚菁绿（ICG）配方在肝癌破裂出血急诊栓塞止血和后续荧光导航精准肝切除术中的临床诊断、治疗与手术“一体化”应用

厦门大学分子影像暨转化医学研究中心、川北医学院附属医院院士专家工作站、川北医学院附属医院肝胆外科合作研究成果：

基于超稳定均质碘油配方技术（SHIFT）在不添加任何额外成分情况下将临床用ICG和碘油进行稳定均质混合制备成为SHIFT-ICG，该制剂在不改变碘油栓塞性能前提下不仅具有优异的荧光强度和抗淬灭特性，且具有超强的稳定性，可使ICG与碘油共同长时间滞留病灶，为介入栓塞后的择期精准肝切除提供具有良好靶向性和荧光性能的术中导航信号。自发性破裂出血是肝癌潜在的致命性并发症之一。多数患者需要急诊介入栓塞止血，抢救生命的同时为择期根治性手术切除创造条件。SHIFT-ICG因其较好的止血特性、稳定的ICG滞留以及介入应用天然的肿瘤被动靶向性，可将肝癌破裂出血患者的临床诊断、止血治疗和择期荧光导航肝切除三个相对独立的阶段紧密融合实现“一体化”应用，克服了传统介入止血后因肿瘤供血动脉被栓塞ICG不能有效进入肿瘤组织、荧光导航性能差、假阳性高等不足。

碘油制剂是临床上介入栓塞治疗肝细胞癌(HCC)的主要栓塞剂，但由于疏水性碘油和亲水性药物之间的物理稳定性不足，传统手动及三通管混合方法制备的碘油药物乳剂，药物会很快被释放到全身循环中，这种药物突释效果常导致较差的治疗效果和较重的副反应。为克服以上问题，厦门大学刘刚教授团队研发的超稳定均相化碘油药物配方技术(SHIFT)，能够使药物在碘油中稳定均质分散，并长时间持续存留或通过调控缓慢释放。

SHIFT-ICG的制备流程

吲哚氰绿（Indocyanine green, ICG）具有在近红外线激发下产生荧光的特性，已被广泛应用于术中导航，尤其是在肝脏肿瘤的微创（腹腔镜及机器人手术）手术治疗中。SHIFT技术与ICG的结合，为当前肝癌基于介入治疗的转化降期与破裂止血后择期根治性肝切除提供了新的一体化解决思路。同时，凭借介入给药天然的肿瘤被动靶向性能，有效解决了肝癌介入栓塞治疗后，传统荧光导航模式下的荧光染料难以进入肿瘤区域、不能有效靶向和精准瘤体富集效应，特别是在肝硬化背景下荧光显像假阳性率高等一些列问题。SHIFT-ICG的临床运用，可在肝癌介入降期治疗或栓塞止血的同时将ICG精准、持久的沉积于肝内病灶及卫星灶，在不增加患者额外费用的情况下为二期手术切除提供高亮度、强对比、边界清晰、定位精准的荧光导航，有效提高了晚期肝癌或破裂出血患者转化后切除的精准性和根治性效果。尤其是在操作空闲受限、缺乏触觉反馈的腔镜手术中，可帮助外科医生实现“可视化”下的肝肿瘤病灶精准定位与解剖性切除。

SHIFT-ICG的基础研究J Control Release. 2020; 323: 635-643

在前期的表征与理化性质研究、细胞毒性及生物功能研究、动物模型试验中，基于SHIFT技术物理混悬制备的SHIFT-ICG完整保留了碘油原本高粘度下的血管栓塞作用，同时作为液态栓塞制剂能够在小血管和毛细血管中持续沉积充分填充瘤体起到良好的显影效果；与ICG的稳定均质混合使ICG可以稳定维持在瘤体当中且不易被代谢，这为介入治疗后的择期荧光导航手术提供了灵活的时间窗口；此外，细胞毒性与生物功能研究表明SHIFT-ICG，作为临床用碘油与ICG的稳定均质混合，新制剂具有与两种药物一致的生物安全性与耐受性。在动物实验中，对VX2兔原位肝癌模型进行介入给药后，肝内多发肿瘤病灶均表现出持久、稳定、高强度的荧光显影能力（J Control Release. 2020; 323: 635-643; Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022; 49:2605-2617）。

SHIFT-ICG在肝癌破裂出血中的临床应用

鉴于SHIFT-ICG对整合介入治疗及介入后荧光导航肝切除，优化ICG肝肿瘤靶向性，尤其是肝硬化背景下微小病灶靶向性方面所具备的独特临床价值。结合既往实验基础，本研究首次在临床肝癌破裂出血患者中应用了该制剂并取得了优异的治疗效果。

肝癌破裂出血患者的CT诊断与介入SHIFT-ICG止血、微小转移灶栓塞标记

肝癌破裂出血是原发性肝癌的致死性的严重并发症之一。据统计，在肝癌患者中破裂出血的发生率在3%-15%，若不能及时采取有效措施，病死率可达25%-100%。对于肝癌破裂出血的治疗，首先旨在控制出血，挽救患者的生命，同时应兼顾出血控制后的进一步综合治疗。本研究中典型病例为一中年男性，慢性乙型肝炎多年，未正规抗病毒治疗。因突发右上腹疼痛伴休克入院，急诊CT提示肝右前叶下段占位合并肝周积血，肝癌破裂出血诊断明确。经过术前紧急多学科讨论，充分征求本人与家属意愿，多方面考量患者目标预后、急诊止血和介入后手术根治等因素，决定使用SHIFT-ICG制剂。经急诊介入栓塞，止血确切效果良好。造影过程中还发现患者瘤体周围及远隔肝段存在多发微小灶，在介入过程中均予以SHIFT-ICG病灶沉积和供血动脉栓塞。术后MRI复查显示止血彻底、肝周积血消失，肝内主灶部分坏死，SHIFT-ICG在多个病灶中沉积均匀，并能够清晰显示微小转移灶。经过充分的对症支持治疗，介入止血一周后，该患者在荧光导航下成功完成了腹腔镜解剖性肝切除，术中患者肿瘤病灶荧光显影清晰，直视下即能准确分辨瘤体与正常肝组织界限，为最大限度保留功能肝脏的精准切除提供了极大帮助。更为重要的是，术中对微小转移的实时显影，保证了肿瘤切除的完整性。

SHIFT-ICG在肝癌破裂出血急诊介入栓塞后择期荧光导航精准肝切除的术前规划与术中情况

术后两个月随访检查显示，患者的肿瘤标志物及影像学结果均在正常范围，达到根治性切除标准。截止目前（2023年1月），该患者病毒控制良好，肿瘤标志物及影像检查均正常，总体治疗效果良好。

在历时一年的前瞻性单臂单中心临床研究中（2020ER129-1, 2022ER146-1，ChiCTR2000035055），简便、绿色、经济的SHIFT-ICG技术不仅安全高效，克服了传统ICG荧光导航假阳性高、稳定性差等不足，与介入的结合了实现诊断、治疗、荧光导航手术的一体化，已经为超过20例中晚期肝癌患者提供了更加精准、清晰的介入后荧光导航肝切除手术，进一步提高了复杂情况下肝癌解剖性切除的精准性、安全性。作为SHIFT-ICG在肝癌破裂出血患者中的首次应用，其成功实施具有重要的临床意义。

通讯作者：

刘刚，厦门大学南强特聘教授，博导，国家杰出青年基金及国家优秀青年基金获得者，中组部高端人才计划青年拔尖人才，中国生物材料学会理事及影像材料与技术分会秘书长，中国生物医学工程学会理事及青委会副主任委员，中华医学会放射学分会分子影像学组副组长，中国医师协会介入医师分会介入医学工程与生物技术学组副组长，中国生物物理学会材料生物学与智能诊疗技术分会副会长。长期致力于分子影像学及药物递送系统研究，指导研究生在Nat Nanotechnol、Nat Commun、Sci Adv、PNAS、JACS、Adv Mater等国际知名杂志发表论文200余篇（H因子73，引用超过1.5万次），参编国家规划教材5部，英文专著16部。获得国家专利授权20余项，其中6项进行了企业技术转移及临床转化并获国家或省级科技奖7项。

李敬东，现为川北医学院附属医院主持行政工作副院长、医学博士，博士后，博士生导师，二级教授，留美、留日归国学者，四川省学术技术带头人。医院副院长（主持行政工作），学院肝胆胰肠疾病研究所负责人。擅长肝、胆、胰疾病的诊治，年均手术600余台，包括肝脏肿瘤、胆道肿瘤、胰腺肿瘤及其他消化道肿瘤、复杂肝胆管结石、甲状腺疾病等的腔镜微创手术和开放手术，其中大型手术占比80%以上。四川省医学会外科学分会候任主任委员（第十届），中华医学会外科学分会委员，中华医学会外科学分会胆道学组委员，中国医师协会外科分会胆道学组常委，中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专委会委员，美国外科医生协会会员（FACS）等。担任《中华消化外科杂志》、《外科学年鉴中文版》《腹腔镜外科杂志》《中华肝脏外科手术学》（电子杂志）编委。主要执笔制定中国《腹腔镜肝门部胆管癌根治性切除操作流程专家建议》《腹腔镜肝切除术治疗肝细胞癌中国专家共识(2020版)》，参与制定国内肝胆胰外科相关疾病诊治专家共识6篇。发表论文220余篇（其中SCI收录46篇）。获四川省科技进步奖3项，湖南省科学技术进步奖1项，四川省医学科技进步奖3项；主编专著1部，参编专著8部。

程红伟，2017年毕业于厦门大学药学院，现为厦门大学刘刚教授课题组SHIFT方向科研组长。主要研究方向是以肝癌新颖分子靶标及其诊疗新策略为出发点，从事药物、基因递送研究。

第一作者：

熊永福，现为川北医学院附属医院医务部副部长，川北医学院附属医院武胜医院副院长、副主任医师、外科学博士、博士后（在站）、硕士研究生导师。新加坡中央医院Duke-NUS Training Fellow；美国外科学院ACS Association Fellow，美国癌症研究协会Fellow；担任四川省医学会细胞生物治疗专业委员会常务委员；四川省医学会精准医学专业委员会委员；四川省抗癌协会肝癌专委会青年委员；四川省智慧医疗专委会委员。擅长肝胆胰恶性肿瘤的综合治疗，肝脏、胆道、胰腺疾病的微创手术治疗。对肝胆胰脾外科领域内的临床理论前沿和手术操作技能有全面掌握，对危重症患者的管理和救治有较丰富的经验。能够熟练完成腹腔镜下各类肝胆胰外科复杂微创手术。以第一作者、通讯作者在JCR一区主流期刊Int J Surg、Surg Endosco、EBioMeidcine、J Nanobio发表SCI论著40余篇，累积影响因子130余分。主持国家自然科学基金、省科技厅、省卫健委、市校合作等科研课题十余项。曾荣获IHPBA2020 Outstanding Poster （Top 1）、ACRLS2019 Best Oral Presentation、“科技创新先进个人”，“青年新锐医师”。获四川省医学科技进步一等奖（1项），南充市科技进步三等奖（2项）。

何攀，现为肝胆外科主治医师，大学及研究生期间接受系统的医学教育及培训，熟悉肝胆外科常见病及危急诊患者的诊治及危重症患者的抢救；熟悉肝胆外科常见手术操作，如胰十二指肠切除术、肝癌切除术、胆道探查术及胆囊切除术等；同时在临床实践中，长期从事临床见习、实习及教学工作，具有一定教学能力。长期致力于分子影像探针、超稳定均相复合制剂、放射性核素微球及肝胆外科疾病基础与临床研究。目前主持课题3项，并参与多项国家级课题。截至目前在 Nature Biomedical Engineering, Bioengineering & Translational Medicine, Theranostics, Adv Funct Mater, European Journal Of Nuclear Medicine And Molecular Imaging, Journal of Nanobiotechnology及中华肝胆外科杂志、中国普通外科杂志等国内外知名期刊共发表论文32篇，其中以第一作者及通讯作者发表SCI论文16篇，影响因子IF >10JCR一区Top实验性论著4篇，累计影响因子IF 100.805分，并且部分相关成果已在全国十多家医院落地转化。获得发明专利2项。同时参加国内多种创新、创业比赛，获得多项市级及省级奖项，如：福建省厦门市“百年生科 荟智火炬”生物医药创新创业大赛一等奖；江苏省“医防融合，卫护健康”科研创新实践大赛一等奖等。

本文获得了国家重点基础研究发展计划(2017YFA0205201)、国家自然科学基金(81925019、81422023、81603015、81871404、82003147、U22A20333和U1705281)、核医学与分子影像四川省重点实验室开放项目(HYX20003)、成都高新医学会“2020年度肿瘤介入专项科研基金课题”的资助。

Yongfu Xiong, Pan He, Yang Zhang, Hu Chen, Yisheng Peng, Peng He, Jie Tian, Hongwei Cheng, Gang Liu, Jingdong Li, Superstable homogeneous lipiodol-ICG formulation: Initial feasibility and first-in-human clinical application for ruptured hepatocellular carcinoma, Regenerative Biomaterials, 2022, rbac106

Superstable homogeneous lipiodol–ICG formulation: initial feasibility and first-in-human clinical application for ruptured hepatocellular carcinoma    | Oxford Academic (oup.com)

https://academic.oup.com/rb/article/doi/10.1093/rb/rbac106/6917079#392794182

获取原文也可直接点击文末“阅读原文”

本推文内容及图片等资料由课题组提供，版权归版权所有人所有，如因此产生相关后果，将由内容提供者、版权所有人承担。

Online ISSN 2056-3426

Print ISSN 2056-3418

CN51-1798/R

*了解期刊信息，请上下滑动查看

Regenerative Biomaterials《再生生物材料（英文）》的主要征稿范围包括但不局限于以下内容：

•Design, synthesis, and evaluation of biomaterials for tissue engineering and regenerative medicine

•Nanotechnologies and novel processing for preparing biomimetic scaffolds

•Interaction of biomaterial with cells, especially with stem cells

•Regenerative mechanisms of tissue by using biomaterials and/or stem cells

•Drug/gene delivery materials and methods

•Clinical applications of regenerative biomaterials

•Scientific bases of evaluation and quality control of biomedical materials

•Surface modification of biomaterials

•Safety assessment of biomedical materials

•Stem cells fate controlled by materials signals

•Improvement of implanted medical devices

•Biomechanics of biomaterials and devices

•Regenerative engineering

若您喜欢我们的内容，请“分享”予以支持。