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当知道家人以及身边的朋友可能终其一生都将活得像个药罐子的时候，这让刚上大学的车涛内心五味杂陈。一颗科研的种子悄悄在他的心田出了芽——“如果我能为他们研制出特效药就好了！”小芽从车涛考上武汉大学开始，愈发成长、壮硕，药物设计终成了他的主业，贯穿整个学术生涯。科研这条路，都是摸着石头过河，他失败过、孤独过、迷茫过……趟过艰难险阻，他才于2020年成为了美国圣路易斯华盛顿大学的一名独立PI。带着一个只有4人的小团队，如何在科学界这片汪洋大海中崭露头角？车涛思忖良久，坚持不走寻常路——“烧冷灶”，也正是这样一个几乎无人问津的研究，为他的团队迎来了首篇Nature。
车涛 受访者供图（下同）
谁不想做一个领域的开山鼻祖呢？在学术界，最先发表意味着获得了优先权。怕被人抢发是科研人员压力的主要来源之一。尤其是年轻PI带领的小团队，犹如苍茫大海中的“一叶扁舟”。无论经费、设备、人脉都无法与“大船”相提并论。车涛深知这一点，所以在研究课题的抉择上反复斟酌。一切还得从他做博士后时说起。早在2015年，在北卡罗来纳大学教堂山分校药理学系做博士后时，车涛就已经开始专注于药物靶点研究，并且对阿片类受体领域产生了浓厚兴趣。说起止痛药，大家耳熟能详的当属吗啡。而在美国，常用的止痛药还有芬太尼等。这些止痛药都是双刃剑，能止痛，但也能致幻、上瘾，甚至过量致死。美国疾控中心公布过一组震撼的数据，2021年，美国因吸食毒品死亡的10万人里，有7万多人死于滥用阿片类药物芬太尼。科学家们很想改进这些止痛药，去掉致幻、上瘾或过量致死的副作用。但目前为止，仍然没什么起色，有越来越多的人深受其害。这是一道世界性难题。现已知阿片受体家族有三种，分别是μ（mu）阿片受体、δ（delta）阿片受体和κ（kappa）阿片受体。μ阿片受体是最常用的阿片类药物（如吗啡、海洛因、芬太尼等）的主要作用部位。而后两种受体的研究价值一直被忽视。车涛则把目光锁定在了kappa阿片受体。“我对自己的定位还是比较清楚，所以我想做一些相对冷门、有很多问题待解决，并且是自己感兴趣的研究。因为我比较喜欢按照自己能把控的节奏来做事的那种氛围。”车涛在接受《中国科学报》记者采访时表示。虽然坚信“烧冷灶”这条路没错，但一开始，车涛还是压力巨大。“以前是做别人的研究，现在是让别人做我的研究。我要为自己的实验室负责，也更要为学生负责。选择的课题做不出来，只影响我一个人倒无所谓，我可能还好受点，但要是耽误了学生，就真的没法过心里这关了。”车涛说。所以，选择冷门研究并非冲动之举，车涛是复盘了以往的研究后作出的选择。他亲自定思路、做实验、写论文，像呵护一个刚出生的婴儿，每一步都不敢怠慢。历经无数个日夜的苦熬，他们发现了一类名为G蛋白的信号蛋白类型的未知功能。与kappa阿片受体相互作用的有多达7种G蛋白，尽管它们很相似，但通过了解每个蛋白如何与kappa阿片受体结合以及这些G蛋白介导的不同信号通路，就可以找到激活该受体而不会产生副作用的方法。“我们发现，致幻药物可以优先激活其中某一个具体的G蛋白，而不是其他相关的G蛋白，这表明可以存在可能性将止痛等有益部分与致幻、成瘾等副作用分开。靶向kappa受体以阻断疼痛但不引起幻觉将是向前迈进的重要一步。”车涛表示。
车涛
从小镇做题家，靠自己日日夜夜地奋战，车涛在千军万马的高考大军中突出重围，考上了武汉大学，并在这里读完了本科和硕士，师从孙慧教授。孙慧对他的全力支持，以及初进实验室的良好氛围，让他开始有了成为独立PI的想法，因为他也想拥有自己的实验室，开展自己喜欢的研究。热爱科研，立志要做药物研究的车涛，想出国闯一闯，见见世面。他申请到了在美国凯斯西储大学生物化学系读博，研究细菌的药物抗性。和很多人一样，刚到国外的车涛也被“出国留学三件套”困住了，即语法易出错、口语不地道、上课听不懂。哪怕考了托福和GRE，在课堂听力实践中也未必能听懂一半。读博头一年，车涛在课堂上都是听得云里雾里的，心情备受打击。在实验室组会上，听不懂加上不知如何接话，能让原本外向的人变成“社恐”。一心想在药物研究上有所突破的车涛，也犯了一些容易犯的错误：觉得只要科研做得好，发了文章，其他的都不重要。后来他慢慢意识到，发表研究成果固然重要，但更重要的是展示你的成果，并通过你的研究成果去寻找交流与合作，否则你仍是个“无名之辈”。所以怎么样都没法逃避英语这关。“当意识到这些，那时候就只能硬着头皮逼着自己主动跟实验室里来自不同国家的组员各种胡侃。科研、生活、家庭，不管什么话题都聊，尬聊也得聊。很多时候，你自己不推自己一把，还指望谁来帮你呢？”车涛表示。他为了解决语言困境也是拼了！“我还要不断克服心中反复升起的胆怯，主动加入他们的午饭队伍。最搞笑的是，我谁也不认识，哪怕感觉会很尴尬，也经常厚着脸皮参加他们的各种聚会。”“在科研上遇到的所有问题，以及不知道如何回答别人的问题，我都会很直白地问他们。幸运的是，他们从来不会歧视或敷衍我。”车涛说。语言问题只是一方面，另一个困难是专业的改变——从硕士阶段做肝脏疾病治疗研究跨到细菌药物抗性研究。“新进入一个领域，我也没什么其他的好方法，就是狂下载这个领域前20年里已发表的好文章，也主动找老板推荐好文章或者书籍。从这些海量的资料中解剖研究热点、研究目的、研究价值等。”车涛表示。后来，为了学习掌握更多的实验技能，他把目光瞄向了其他实验室。借助学校设立的答辩委员会这个平台，他去到另外两个实验室“取经”，在合作者的实验室分别做了几个月的实验，并收获巨大。“我一直认为，博士期间不用太在意发多少文章，期刊发得多么好，这个时期是一个攒新知识与新技能的过程，开阔视野，帮助自己明确以后到底想要做什么，也为了让自己毕业后可以有更多选择。”车涛说。理想和面包该选哪个？这道难题无论摆在谁面前，都需要思量很久。一个决定背后萦绕着太多的思考和顾虑，那时的车涛也在内心做过很多次挣扎。尤其是看到身边越来越多的人弃学术、投药企时，对他形成了强烈的冲击。博士毕业后，他对工业界心动了。“去药企最吸引人的就是能接触到最前沿、最接近应用的研究，毕竟他们研究的对象都是与我们息息相关的各种疾病。”车涛说。但是，一旦去了药企，可能就要把自己变成一颗默默无闻的小螺丝钉，你无法再去主导一个方向，也无法有机会去实现自己的科研理想，成就感也荡然无存。这种怅然若失让车涛难以接受，而让他最终选择留下来继续当一个科研“苦行僧”，还有来自博导Paul Carey的大力支持。
Paul Carey认为车涛是一位很有实力的学生，不但希望他能留在学术界，还为他推荐了一个做博士后的好去处——北卡罗来纳大学教授Bryan Roth实验室，主要研究G蛋白藕连受体家族。该家族拥有临床药物最多的药物靶点（34%的临床药物作用于这类蛋白）。
当车涛在实验室里扎下根，与其他组员混熟后才得知，大家都曾对老板为什么要招一个做细菌抗性研究的博士而感到疑惑。原来，当年如果没有Paul Carey写给Bryan Roth的那封强烈推荐他的信，车涛也无缘在这样一个非常好的大实验室历练，也就不会涉足后面阿片受体研究。随着阅历加深，车涛意识到，做科研要走得更远，实力是硬件，人脉是软件。“有时候没人引荐，‘酒香也怕巷子深’，做科研千万别闭门造车，一定要多结实人脉，说不定哪天就能帮到你。”“我发现很多人不在乎那种非主力参与的课题，不能拿第一作者都提不起兴趣，这不是一个好现象。其实你可以通过参与合作，无形中就建立了人脉。我能找到现在的教职，就是多亏了当年一个课题的合作者推荐，而我海投的那些都杳无音信了。”车涛表示。一切都是最好的安排，车涛因为做科研结识了好些志同道合的“铁哥们”，里面有他的导师、合作者、师兄，甚至学生。他们在科学探索的道路上相互成就、携手前行。https://www.nature.com/articles/s41586-023-06030-7
编辑 | 方圆
排版 | 郭刚
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