《健识药师谈》栏目第684期

癌细胞是很特殊的存在，它们源自于正常组织，但却能不受控地无限增殖，就像是一个“古惑仔”，不学好（癌变），四处溜达（癌扩散），抢夺钱财（抢占生存资源），到处搞破坏（破坏机体正常功能）。

《世说新语》中记录有“周处除三害”的典故，周处身为三害之一，在改过自新后，却能进山射虎，入水搏蛟，为民除害。如果我们也能让癌细胞改邪归正，是否就能像周处一样，一害既解，三害尽除呢？

近日，美国斯坦福大学的研究人员在 Cancer Discovery 期刊发表了题为：Reprogramming Cancer into Antigen Presenting Cells as a Novel Immunotherapy 的研究论文。

该研究开辟了一种全新的癌症治疗方法——利用髓系重编程直接将癌细胞转化为肿瘤重编程抗原提呈细胞（TR-APCs）的癌症疫苗。TR-APCs可以加工和呈递内源性肿瘤相关抗原（TAAs），诱导T细胞克隆扩增，建立癌症特异性免疫记忆，最终促进白血病根除。因此，TR-APCs代表了一种对临床免疫肿瘤学具有广泛意义的癌症疫苗治疗新策略。

让癌细胞变为“侦探”细胞

近年来，肿瘤免疫疗法蓬勃发展，为广大癌症患者带来了新的希望，其中CAR-T细胞疗法无疑是最令人期待的。简单来说，这种前沿癌症治疗方法就是提取癌症患者的T细胞并对其进行重新编程以识别特定的肿瘤抗原，然后再把它们输送回患者体内，这些改造后的CAR-T细胞就会精准地摧毁癌细胞，让患者重获新生。

但值得注意的是，CAR-T细胞治疗存在一个棘手的问题，肿瘤抗原有很多，医生有时需要验证哪一种是最有效，这无疑增加了CAR-T细胞疗法的物料成本和时间成本。因此，更好地方法是训练T细胞识别癌症，其过程更接近于人体自然发生的方式，就像疫苗教会免疫系统识别病原体一样。

T细胞之所以能识别病原体，是因为特殊的抗原提呈细胞（APCs）会收集病原体的碎片并将其呈递给T细胞。APC细胞就像是一位名侦探，可以完美描绘罪犯的形貌并告诉T细胞（警察）——这就是凶手，逮捕他吧！

实际上，在癌症中类似的事情也在发生，APC细胞会收集多种肿瘤抗原，这些抗原都是癌细胞的特征。在这种情况下，T细胞就不会被设定为只攻击一种或少数几种抗原，而是能识别多种癌症抗原然后对癌细胞发起多管齐下的攻击。

值得一提的是，如今科学家们已经能够熟练地将一种细胞转化为另一种细胞。基于此，研究团队大胆猜想，如果能够将癌细胞转化为一种叫做巨噬细胞的抗原提呈细胞（APCs），它们就能准确“教导”T细胞攻击对象是谁，因为这些特殊的APC携带了原癌细胞的所有抗原。

这就像是，犯罪集团的一名成员被策反，然后把同伙的身份特征全部抖露出来，警察自然就能顺藤摸瓜将罪犯尽数逮捕。论文通讯作者 Ravindra Majeti 教授表示，这项研究可以开辟一种全新的癌症治疗方法。

TR-APCs“教导”T细胞攻击癌细胞

事实上，这项新的研究建立在 Ravindra Majeti 实验室先前的研究基础上，此前他们已经证明，从急性白血病患者身上提取的细胞可以转化为具有APC许多特性的非白血病巨噬细胞。而在这项最新研究中，研究团队对白血病小鼠模型的癌细胞进行了重编程，使其转化为具有APC特征的肿瘤重编程抗原提呈细胞（TR-APCs）。

然后，研究团队将这种TR-APCs作为一种癌症疫苗，并在白血病小鼠模型上进行了测试。他们发现，TR-APCs获得与髓系APC细胞相似的表型和功能，可以加工和呈递内源性肿瘤相关抗原（TAAs），并有效刺激TAA特异性CD4+T和CD8+T细胞，最终促进白血病根除。

换而言之，由癌细胞产生的这类“侦探”细胞确实起到了抗原呈递细胞的作用，使T细胞对癌症更敏感。更重要的是，TR-APCs还可以诱导T细胞克隆扩增，建立癌症特异性免疫记忆，即使是在TR-APCs接种后的100多天再次将癌症引入这些小鼠，仍然能产生强烈的免疫反应来保护它们。

进一步研究表明，无论是血液癌症，还是更为难治的实体瘤（包括纤维肉瘤，乳腺癌和骨癌），都可通过骨髓谱系重编程为TR-APCs，发挥抗肿瘤功效并显著提高荷瘤小鼠的存活率。

最后，研究团队回归到急性白血病的研究中，并测试了TR-APCs在白血病患者身上是否同样适用。对此，研究人员从白血病患者的临床肿瘤样本中生成TR-APCs，并与来自同一患者的T细胞共培养，结果表明TR-APCs确实在“教导”T细胞如何攻击癌细胞，由此证明了这种方法的临床适用性。

总而言之，这项研究表明，通过重编程使肿瘤细胞转化为具有抗原提呈细胞特征和功能的TR-APCs，可以诱导T细胞靶向攻击、清除白血病小鼠体内的癌细胞，并建立长时间的癌症特异性免疫记忆。更重要的是，这种方法对癌症患者的疫细胞也有类似的反应。

Ravindra Majeti 教授表示，在不久的将来，我们可以从癌症患者体内取出肿瘤细胞并将其转化为TR-APCs，使其作为治疗性癌症疫苗。不仅如此，研究团队还有一个更大胆的想象——只需将特定的RNA注入患者体内，就能转化出足够多的TR-APCs来激活对抗癌症的免疫系统，而无需首先将细胞取出。这仿佛科幻小说一般，但这正是我们在的方向。

论文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0502