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脊髓是中枢神经一部分，起着连接大脑与身体的信号传递作用。脊髓参与控制身体的运动功能和感受功能，如果当人体的脊髓出现先天发育不良或者后天脊髓损伤等问题，患者的行走，肠道，排泄及性功能等方面都会受到影响。由于人体脊髓再生能力很差，一旦其受到损伤，后果可能是终身且无法治愈的。由于神经干细胞的丰富的再生和分化能力，利用神经干细胞的细胞疗法已经成为这类疾病的新希望。然而，在应用干细胞治疗脊髓疾病的问题时，这些干细胞往往不能定向分化成我们所希望变成的特定神经细胞。因此，脊髓的发育就成为了这类研究的一个启迪：因为胚胎期是脊髓干细胞是在整个人生时间段里唯一一个能生成所有神经细胞的时期。囿于技术的局限，大部分脊髓发育的研究都在小鼠进行，因此对于人类脊髓的发育，特别是脊髓神经干细胞发育的了解依然甚少。2023年4月24日，国际合作组织“人类发育细胞图谱（Human Developmental Cell Atlas）”的核心团队、来自瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institue）的助理教授李霄飞博士与Erik Sundström教授团队在Nature Neuroscience上发表了文章Profiling spatiotemporal gene expression of the developing human spinal cord and implications for ependymoma origin，利用单细胞测序，空间转录组（10x Visium）与原位测序（in situ sequencing）三大方法，描绘了人体脊髓胚胎发育的细胞图谱，并且与小鼠的胚胎发育进行对比从而解析了人体脊髓发育之谜。首先作者对受精后5周到12周的人体胚胎进行单细胞测序，捕获了22万个单细胞，揭示了超过100个细胞亚型。通过空间转录组技术且对单细胞测序数据进行整合，作者推断出各类细胞在不同时期的人体脊髓里的空间分布，并且通过原位测序验证了这些发现。除了时空细胞图谱外，该团队还把自己的单细胞测序结果，与直到目前所有的人类和小鼠脊髓单细胞测序数据进行整合，获得约180万个细胞且进行分析。对比分析所有细胞类型在不同种属，不同胚胎发育和成年时期，以及不同测序技术的差异。最终作者提供了一个高分辨率的数据交互图，使公众可以输入感兴趣的基因，从而看到该基因在哪类细胞表达，在何处表达，以及通过发育时间变化如何改变时空表达程度（https://hdca-sweden.scilifelab.se/tissues-overview/spinal-cord/）。值得一提的是，除了经典的细胞图谱分析，作者团队还从生物学方面进行了着重研究。其中包括：1）与小鼠经典发育模型（神经干细胞先是生成神经细胞，后再生成胶质细胞）不同，本研究发现人类神经干细胞几乎在同一时间段同时生成神经元与胶质细胞；2）使用三种方法进行单细胞测序发育轨迹分析且整合到空间转录组数据后，作者获得神经干细胞分化成人类脊髓各类神经元与胶质细胞的调控基因以及分化过程中的细胞迁移路径；3）开发了一个新的R包，用于空间转录组结果计算不同位置的基因表达差异，从而证实了调控神经生成与胶质细胞生成的关键基因不仅与时间有关，还跟空间特异性相关，也解释了为什么不同神经元与胶质细胞在成熟脊髓体内会有特异性分布的特点。另外，作者还把人类脊髓发育的数据与儿童室管膜肿瘤（可出现与儿童大脑与脊髓）的单细胞测序数据进行整合分析，发现了室管膜肿瘤干细胞发生发展与神经干细胞分化过程中的基因表达异同。最后，文章还提出其中某些基因在肿瘤干细胞中有特定表达，因此可以作为进一步肿瘤诊断与基因靶点的研究对象。总之，本文从神经干细胞出发，利用多种的测序技术、生信分析和生物学解读提供了一个庞大的横跨物种、生命时期与测序技术的脊髓细胞图谱。更重要的是，作者提供了不同具体例子证明了细胞发育图谱不仅仅是一个“图谱”，还可以为疾病的诊断、揭示发生机理、开发干细胞疗法以更好去治疗神经损伤类疾病等提供新的思路。https://doi.org/10.1038/s41593-023-01312-9【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。