《健识药师谈》栏目第688期

近期，流感来势汹汹，全国多地的流感阳性率持续上升，其变化趋势线几乎拉成陡峭上升的直线。事实上，流感一直是全世界住院和死亡的重要原因，据世界卫生组织（WHO）报告，全球每年约有10亿人感染流感，其中重症病例约300-500万，死亡病例可达29-65万。

值得注意的是，包括流感、新冠在内的呼吸道感染通常表现出共同的行为和生理反应，包括发烧、嗜睡、食欲不振、头痛和情绪低迷。这表明，人体中很可能存在一种因病毒感染的触发的共同通讯回路，使得大脑能迅速意识到体内的病毒感染并作出反应。然而，一直以来，这种特殊的疾病感应机制未被阐明。

2023年3月8日，哈佛大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness 的研究论文。

该研究发现，哺乳动物呼吸道中的一组GABRA1神经元通过表达的前列腺素E2受体3（EP3），一旦感知到流感病毒感染产生的前列腺素E2（PGE2），就会向大脑传递信号，引发常见的流感症状。而当GABRA1神经元功能受损或抑制其EP3，都能够减轻流感早期的症状（包括食欲降低、活动减少等），并提高其生存率。

这些结果表明，人类和哺乳动物存在一些特殊的“疾病神经元”，可以感知病毒感染，并通知大脑产生相应的疾病症状。

人们总是害怕生病，但不幸的是，不少人在一年之中会因为病原体感染而生病好几次。虽然我们知道生病是什么感受——发烧、流鼻涕等等，但一直不清楚大脑是如何意识到体内有感染的。

此前，科学家们通常认为，信使分子会从感染部位产生并通过血液进入大脑，直接激活启动疾病行为程序的大脑区域，而前列腺素E2（PGE2）正是这种在感染组织中产生的信使分子。因此，阻断PGE2产生的药物——阿司匹林和布洛芬等一直被用于控制疾病症状。这也提出了一种可能性，即存在专门检测前列腺素的“疾病神经元”，但这种神经元细胞的身份一直未被揭晓。

流感病毒颗粒（蓝色）从破裂的细胞中释放

在这项最新研究中，研究团队首先观察到，小鼠感染流感也会导致一些与人类相同的疾病症状，并且当他们使用阿司匹林、布洛芬以及一种靶向前列腺素受体（EP3）的抑制剂治疗感染小鼠时，可以缓解这些症状。基于此，作者提出EP3可能存在于某种特殊的“疾病神经元”上，这些神经元会感应前列腺素并通知大脑呼吸道中存在病毒感染。

为了探索这一点，研究团队构建了基因工程小鼠，其某些类型的神经元中特异性敲除了EP3。研究团队发现，小鼠体内一小群GABRA1神经元在敲除编码EP3受体的基因之后，破坏了对流感感染的疾病反应。与此同时，选择性地杀死GABRA1神经元同样也会减少感染小鼠的疾病行为。

GABRA1神经元感应呼吸道中的流感感染

有意思的是，这种神经元位于小鼠的颈部，从扁桃体延伸到脑干，而扁桃体区域是外部空气和气道内空气交汇的界面。该区域富含免疫细胞，当它们遇到病原体时会大量产生前列腺素。

这些结果表明，GABRA1神经元在呼吸道感染中发挥着重要功能——用于检测病毒感染引起的前列腺素水平升高，并将被感染的信号发送到大脑，进而引起相关的疾病行为。

GABRA1神经元提供了呼吸道→大脑的通讯途径

神经系统和循环系统是各组织器官之间的重要通讯途径，但就速度而言，如果说神经传递是飞机速运，那么循环系统就像是慢吞吞的货船，两者不能同日而语。因此，神经系统能做到循环系统难以胜任的事情——迅速、及时地向大脑提供感染发生的确切位置的信息。

论文通讯作者 Stephen Liberles 教授表示，许多其他类型的神经元都有前列腺素和其他免疫相关信号受体，因此可能还存在其他的“疾病神经元”，可以感知除呼吸道之外的其他组织的感染，例如引发恶心、呕吐的肠道感染。

转录组分析显示“疾病神经元”介导流感的疾病反应

从这一点来看，疾病更像是大脑精心策划的一种行为状态！这也引发了一个疑问——为什么生物要进化出这种机制？不生病难道不是更好吗？科学家们认为，疾病行为是具有进化优势，例如它可以减少患者走动，加速恢复并防止病原体在人群中传播。

当然，这项研究并没有说明全部情况，GABRA1神经元只在流感感染的第一阶段起作用，这一阶段影响上呼吸道，持续大约一周。Stephen Liberles 教授指出，当流感病毒感染下呼吸道之后，另一条神经通路会接管了驱动疾病行为的工作，而这时的疾病症状（例如白肺）明显更严重。如果能找到一种方法来阻断第二种途径，那对治疗呼吸道感染的重症患者无疑是巨大的医学突破。

参考链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05796-0https://www.nature.com/articles/d41586-023-00675-0