蛋白质寡聚化是一种常见且有效的进化机制，包括异源寡聚化和同源寡聚化。蛋白质寡聚化的组合潜力推进了其在生物学中功能、毒性和应用的研究。最近，蛋白质寡聚体在结构生物学、化学生物学、和神经退行性疾病等领域引起了极大关注。蛋白质寡聚体通常由 2 到 10 个不等的少量单体组成。在许多情况下，蛋白质寡聚体（例如葡萄球菌 α-溶血素（α-hemolysin，αHL））的化学计量和结构是有序的，且受到严格的控制，因此可以通过经典技术（例如 X 射线和冷冻电镜技术等）直接地确定它们的结构，这使我们能够在分子水平上了解它们的功能。自然中也存在许多的蛋白质寡聚体，它们的化学计量和/或结构没有很好地定义和控制，例如阿尔茨海默氏症的淀粉样蛋白寡聚体， 这使研究人员难以阐明它们的功能和毒性。因此，开发新颖和创造性的技术来确定寡聚体的化学计量，以便在原子分辨率下解析它们的结构，这对于研究它们的功能非常重要。 近日， 瑞士保罗谢尔研究所的博士生刘畅和科学家骆静辉合作撰写了一篇综述论文《Protein Oligomer Engineering: A New Frontier for Studying Protein Structure, Function, and Toxicity》。在这篇综述中，他们根据不同的蛋白质寡聚体的生物学功能、毒性和应用对其进行分类和阐述，描述不同天然寡聚体研究的瓶颈，然后描绘寡聚体工程化的技术进步和进展（图一）。本文还探讨了不同蛋白质寡聚体工程化方法的利弊。最后，以骆静辉课题组最近发表的嵌合淀粉样寡聚体工作为例，他们强调了蛋白质嫁接（不同蛋白质的结构域交换）是定义寡聚体化学计量、确定寡聚体结构和提供稳定组装表位的可行且稳健的方法。图一：文章内容概览。在文章中，他们首先简要分类和描述了神经退行性疾病中的淀粉样蛋白寡聚体、功能性蛋白质寡聚体和抗菌肽基于它在神经毒性、生物学功能和抗菌方面的重要影响（图二）。总之，蛋白质寡聚体的结构灵活性和可变性导致在体内发现其潜在功能和毒性机制方面的障碍。因此，具有稳定构象和相似功能和毒性的工程蛋白质寡聚体可能是揭示蛋白质寡聚化过程的替代策略。图二：不同蛋白质的寡聚体化及它们在神经退行性疾病、生物学功能和抗菌活性方面的毒性与作用。随后，他们总结并比较了不同的新方法来设计寡聚体以进行结构和功能表征（图三）。最后，他们以跨膜蛋白寡聚体、淀粉样蛋白（Amyloid-β， Aβ）寡聚体（图四）和离子通道蛋白寡聚体的工程化为例子，将蛋白质嫁接作为纳米孔传感、蛋白毒性和功能研究的一种有效的方法。图三：不同寡聚体工程化的方法。图四：通过蛋白质嫁接的方式设计Aβ42-αHL 寡聚体。尽管由于蛋白质表面的化学和结构异质性以及寡聚化的复杂机制，目前成功的例子还很少。但他们们预计在未来，机器学习和其他人工智能技术将越来越成为寡聚体设计的关键。而且，蛋白质嫁接技术对于研究寡聚体在毒性、生物学功能和潜在应用中的作用具有巨大的潜力。