Nature：肠道肠嗜铬细胞驱动内脏疼痛和焦虑

原文题目：Gut enterochromaffin cells drive visceral pain and anxiety

通讯作者：David Julius

隶属单位：美国加州大学旧金山分校生理学系

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05829-8

肠道内衬一层薄的上皮薄片，含有罕见但功能多样化的肠内分泌细胞，释放激素和神经递质，调节营养吸收、消化、运动、进食行为和感官知觉。肠嗜铬（EC）细胞是肠内分泌细胞的一种独特亚型，可检测能够引起或加剧疼痛的环境和内源性刺激，包括饮食刺激物、微生物代谢物、炎症因子、机械膨胀和应激相关激素和神经递质。一旦激活，EC细胞将血清素释放到附近的5-HT上表达受体的感觉神经末梢，将伤害性信号传递到脊髓。感觉神经末梢本身检测有害刺激不同类型的脊髓传入支配肠道，包括拉伸不敏感的粘膜纤维以及支配肌肉、血管或肠系膜腔室并在一系列阈值内对膨胀有反应的粘膜纤维。因此，EC细胞和邻近的粘膜传入是否以及在多大程度上导致急性或持续的内脏疼痛以及随之而来的性别差异仍有待确定。在这里，研究人员通过沉默或异位激活小鼠中的EC细胞并评估有关结肠感觉神经纤维活动，内脏敏感性和行为的后果来解决这些问题。研究人员的研究结果表明EC细胞和粘膜传入是与肠易激综合征（IBS）或其他炎症或炎症后胃肠道（GI）疾病相关的内脏疼痛和焦虑的关键启动者。

图1：EC细胞通过血清素能信号传导介导对刺激物的性别依赖性反应。

最近的研究表明，从结肠上皮释放的介质可引起或抑制内脏疼痛。研究人员现在表明，内脏疼痛和焦虑可以由肠内分泌细胞（即EC细胞）的极小亚群及其与粘膜传入物的相互作用驱动。这是值得注意的，因为粘膜传入仅对使粘膜变形的最小刺激做出反应，以前并未被认为是内脏疼痛的关键驱动因素，尽管它们在慢性内脏超敏反应模型中表现出更高的反应。这项研究强调了EC细胞 - 粘膜传入回路作为内脏疼痛的重要参与者的作用。

图2：沉默EC细胞可减轻结肠对刺激物和机械扩张的敏感性。

该发现增加了EC细胞对无数肠道功能的贡献如机械感觉和化学感觉。EC细胞如何承担这种功能多样性？答案可能反映它们沿隐窝-绒毛轴或胃肠道特定部分的位置以及它们相互作用的神经元亚型，包括迷走神经亚型脊柱或肠道起源。这里提供的数据也支持EC细胞和粘膜传入物之间界面的局部而不是全身5-羟色胺能信号传导的作用，这与最近的建议一致，即原发性传入神经纤维与肠内分泌细胞形成突触样关联。阿洛司琼，被批准用于治疗女性严重IBS伴腹泻，已被提出集中发挥其镇痛作用或通过抑制肠壁中的高阈值伤害感受器。研究人员提出了一种替代或进一步的机制来解释这种性别偏向的镇痛作用，即涉及调节EC细胞 - 粘膜传入回路中的血清素能信号传导。

图3：激活EC细胞增加男性的传入输出并诱导长期超敏反应。

IBS 通常由感染和/或严重的肠道炎症引发，但在组织损伤消退后疼痛和超敏反应持续很长时间，可能反映了一个多因素过程，涉及黏膜完整性的破坏，对上皮和下层感觉神经纤维都有影响。然而，该研究结果表明，EC细胞的慢性激活本身足以产生持续的内脏超敏反应，为在没有其他混杂病理生理变量的情况下研究这种适应不良反应提供了一种有针对性的实验方法。此外，该研究结果预测EC细胞代表了改善慢性内脏疼痛的相关治疗靶点。

图4：EC细胞不调节膨胀敏感传入。

功能性胃肠道疾病在女性中尤为普遍。根据体外，离体和体内模型中的数据，研究人员推测EC细胞 - 粘膜传入信号传导对雌性与雄性小鼠的内脏疼痛有差异的贡献，可能反映了雌性中该途径的更大强直输入。同时，研究人员一致发现女性EC细胞的ISV或急性化学遗传学激活不能进一步增加内脏敏感性。因此，增强的EC细胞-传入回路可能使女性与其他因素（如雌激素）相结合，使内脏疼痛的发生率更高。识别EC细胞中的性别特异性分子和功能差异可以为内脏疼痛综合征中公认的性别差异提供机制见解。功能性胃肠道疾病也与焦虑增加有关，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗可能在靶向外周和中央部位方面具有双重益处。有趣的是，研究人员观察到两性EC细胞抑制或激活的焦虑增强，这表明这种综合行为状态是内脏失调的特别敏感的读数，突出了肠脑轴在神经胃肠病中的重要性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-05829-8

以下是我们最新整理的高价值标书库存清单，可供大家来一对一交换的时候作为选择，如果您手上有我们没有的国自然中标的标书，就可以联系我们做一对一交换，要求是年份相当，并且是我们所没有的。