随着肺癌驱动基因的发现，分子靶向药物的问世极大的改善了驱动基因阳性非小细胞肺癌患者的预后。EGFR突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异，目前EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗方案的制定，需要综合多种因素，如患者特征、诊断时是否有脑转移以及全程管理等。因此，梳理并讨论现有治疗方案和指南共识显得尤为重要。
考量因素1：一线治疗方案选择，
OS是金标准[1]
肺癌靶向治疗领域发展十分迅速，目前EGFR-TKI已进入“三代同堂”的时代。IPASS、OPTIMAL、LUX-Lung7、ARCHER 1050等多项临床研究奠定了一/二代EGFR-TKI一线治疗的地位，但获益仍显不足。随后，三代EGFR-TKI凭借FLAURA、AENEAS和FURLONG研究为新一线标准治疗提供了有力的证据。面对EGFR敏感突变晚期NSCLC的一/二/三代EGFR-TKI同堂的盛世局面，如何合理利用现有药物，给患者带来更大程度的获益，是临床医生追求的目标之一。
现有三代EGFR-TKI中，奥希替尼于2017年最早取得一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）阳性结果。与一代标准治疗组相比，显著延长8.7个月的PFS（18.9个月vs 10.2个月），降低疾病进展或死亡风险54%[2]。同时，在FLAURA研究中，考虑到临床实践中“3+X”与“1+3”治疗模式的现实问题，研究允许一代标准治疗组进展后T790M阳性的患者交叉换药接受奥希替尼治疗。结果显示[3]，即使一代标准治疗组中有高达47%的患者接受奥希替尼治疗，但是奥希替尼组相对于一代标准治疗组仍能够显著提高患者的中位总生存期（OS：38.6个月vs 31.8个月），疾病死亡风险降低20.1%。结果提示，“3+X”治疗模式相比于“1+3”模式是更优的选择。另外，阿美替尼和伏美替尼等其他EGFR-TKI中，尽管一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的中位OS尚未达到，但相对于第一代EGFR-TKI，中位PFS均显著延长。AENEAS研究[4]提示，阿美替尼一线治疗可提高中位PFS至19.3个月，降低疾病进展或死亡风险54%，而FURLONG研究[5]提示，伏美替尼一线治疗可提高中位PFS至20.8个月，降低疾病进展或死亡风险56%。
目前，NCCN、ESMO、CSCO等[6-8]国内外权威指南，一致推荐EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼）用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，其中NCCN、ESMO指南均将奥希替尼列为一线治疗的“优选”方案。
考量因素2：脑/软脑膜转移患者
预后更差，方案选择需谨慎考量
在晚期肺癌的转移部位中，中枢神经系统（CNS）是最常见的转移部位之一。与携带其他突变的患者相比，携带EGFR突变的患者累积脑转移率显著更高，1年、3年、5年的累积脑转移发生率分别为46%、64%和71%[9]。同时，一旦出现脑转移后，患者的预后非常差。研究显示[10]，伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者，中位OS不足1年。因此，伴有脑转移的EGFR突变NSCLC患者的治疗一直都是临床的难题。
相较于一/二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI具有更强的血脑屏障穿透能力。FLAURA研究结果显示[11]，与一代标准治疗相比，奥希替尼组可以显著延长基线伴有脑转移患者的PFS（15.2个月vs.9.6个月，HR=0.47），提高客观缓解率（ORR：91%vs 68%），并且降低2/3因颅内新发病灶导致的进展，而在中国真实世界人群的FLOURISH研究[12]中，同样证实了奥希替尼一线治疗基线伴有脑转移患者的临床获益。同时，AURA3研究的脑转移亚组分析的结果[13]提示，伴有T790M突变阳性的脑转移患者使用奥希替尼的颅内ORR高达70%，颅内有效时间长达8.9个月，中位PFS为11.7个月，均显著优于化疗组。另外，在预后更差的软脑膜转移中，无论是中国真实世界研究[14]，还是回顾性研究[15]均证实奥希替尼相比一/二代EGFR-TKI，显著改善患者PFS和OS。
不仅如此，其他三代EGFR-TKI也同样证实了在未经治疗的、伴有CNS转移的EGFR突变NSCLC患者中的疗效。AENEAS研究[16]中，与标准治疗相比，阿美替尼组能够降低基线伴有脑转移患者疾病进展或死亡风险68%（mPFS：29个月vs 8.3个月，HR=0.32），而在FURLONG研究[17]中，与标准治疗相比，伏美替尼能够降低基线伴有脑转移患者疾病进展或死亡风险60%（CNS PFS：20.8个月vs 9.8个月，HR=0.40）。
上述研究证实了三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）在基线伴有脑转移患者中的疗效，其中奥希替尼多项研究结果的一致性提高了脑转移亚组数据的可信度，并且真实世界进一步佐证了随机对照研究的数据，具有可重复性。因此，目前NCCN指南[6]中，推荐脑转移患者选择三代EGFR-TKI奥希替尼作为优选治疗。
考量因素3：强调全程管理，关注
三代EGFR-TKI耐药的“后顾之忧”
目前，三代TKI已成为EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗，但三代EGFR-TKI一线治疗仍会发生耐药。因此，指南推荐根据耐药模式选择后续治疗策略，同时推荐进行耐药后活检以探明耐药机制。
研究显示[18]，三代EGFR-TKI一线治疗的耐药机制总体上可以分为EGFR通路突变（C797S等）、旁路激活（MET扩增、HER2突变等）、组织学转化，以及有40%-50%的患者无明确耐药机制。根据上述耐药模式相对应的解决方案为：
综上，从现有的临床研究和临床指南共识来看，三代EGFR-TKI已是EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗，同时在脑转移患者中具有显著疗效。对于三代EGFR-TKI一线治疗耐药后的诊疗策略，目前也已有诸多研究正在开展和取得初步成果，为患者的全程管理提供了参考。
参考文献：
[1]国家药监局关于发布晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则的通告（2019年第64号）
[2]S.S.Ramalingam,et al,.N Engl J Med 2018;378:113-25.P:113-125
[3]S.S.Ramalingam,et al,N Engl J Med.2019 Nov 21.P:1-10
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[6]NCCN Guidelines Version 3.2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
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[17]Peng ZW,Shi YK,Chen GY,Wang X,et al.J Thorac Oncol.2022 Aug 3;S1556-0864(22)01496-4.
[18]Schmid S,et al.Lung Cancer.2020;147:123-129
[19]Di Noia V,D'Aveni A,D'Argento E,et al.ESMO Open.2021 Dec;6(6):100280.
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