食管癌是严重威胁人类健康的消化道疾病。中医中药在食管癌治疗过程中一直发挥着重要的作用，中医将食管癌归为“噎膈”的范畴，噎即噎塞，指吞咽之时，哽阻不顺；膈为格拒，指胸膈阻塞，饮食不下或食入则吐。清代吴静峰辑撰的《医学噎膈集成》是我国最早的噎膈专著，此书也是噎膈医疗实践的真实记载。其开篇方剂便是医圣张仲景的吴茱萸汤（吴茱萸三钱、人参三钱、生姜五钱、红枣五枚），书中记载了吴茱萸汤是仲景治疗反胃、噎膈的首方之选。

上海中医药大学附属龙华医院、上海市中医药研究院中医肿瘤研究所贾立军教授团队选取中药吴茱萸中主要活性成分—吴茱萸碱（Evodiamine，Evo），针对其抗食管癌效果及相关的分子调控机制，开展了深入研究。近期，团队以研究论文形式在国际权威期刊《Phytomedicine》上发表了最新研究成果: Evodiamine inhibits ESCC by inducing M-phase cell-cycle arrest via CUL4A/p53/p21 axis and activating noxa-dependent intrinsic and DR4-dependent extrinsic apoptosis。

团队成员首先利用体外细胞模型和体内小鼠模型，证实了Evo的抗肿瘤活性以及体内用药安全性。然后，通过RNA seq高通量测序技术和KEGG通路分析，发现细胞周期分布改变是Evo诱导食管鳞癌细胞（Eca109）出现的明显细胞表型变化。因此该研究聚焦于Evo对ESCC细胞周期阻滞，实验结果表明，Evo处理食管鳞癌细胞24 h后，可通过下调CUL4（Cullin4）E3连接酶表达，抑制p53蛋白的降解，激活p21表达，从而诱导食管鳞癌细胞发生M期的细胞周期阻滞。

随后，通过对食管鳞癌细胞形态变化的观察，团队成员发现当Evo处理食管鳞癌细胞延长至48 h后，细胞具有显著细胞凋亡收缩特征，对其诱导凋亡的机制进行研究发现：Evo诱导食管鳞癌细胞凋亡是通过诱导Noxa依赖的内源性凋亡和DR4依赖的外源性凋亡。

综上，该团队在本研究中聚焦在吴茱萸的重要活性成分Evo的抗食管癌效果与机制研究。首次在体内外验证Evo抑制食管鳞癌细胞增殖的作用，阐明其抗食管鳞癌的机制是通过CUL4A/p53/p21信号通路诱导M期细胞周期阻滞，同时触发Noxa依赖的内源性凋亡和DR4依赖的外源性凋亡细胞凋亡。团队期望以上研究能为吴茱萸碱向临床转化，开展抗食管鳞癌治疗提供一定的科学依据。

吴茱萸碱抑制食管鳞癌细胞增殖的机制示意图

上海中医药大学龙华临床医学院2022届博士研究生张荔和我院中医肿瘤研究所李立辉副研究员为本论文的共同第一作者；我院贾立军研究员为本论文的通讯作者。