生物体内是一个血管和组织细胞之间物质不断交换的压力梯度场，在肿瘤组织中由于肿瘤细胞的快速增值和淋巴血管异常，压力可以增加到5 mmHg以上。面对肿瘤微环境（TME）中异常的病理压力梯度，依靠分子的作用力很难克服增高的间质液压（IFP），导致已到达靶向位置的载药粒子仍是穿透不深、吸收效率低。因此，粒子自身的运动能力使得纳米载体在运送药物的过程中仍存在瓶颈，其治疗效率仍会受到限制。
近日，西南交通大学郑晓彤课题组基于病理环境中增加的梯度压力是由细胞增值产生酸性分泌物增多、黏度增大造成的本质，设计生理环境中一种燃料与水反应生成O2、酸性溶液环境中另一种催化加速生成O2的化学反应路线，构建双燃料协同作用产生水驱动化学反应、酸性H+增强反应的自主双驱动效应，解决因为压力梯度引起药物传送效率低的难题。首先，开发了一种结合“自下而上”共聚和“自上而下”分割的合成路线，设计出一种具有压力梯度驱动力的双燃料纳米马达（图一）。这种双燃料纳米马达是由光敏共聚物通过静电纺丝形成纳米纤维，随后在紫外辐照下光敏共聚物中NB基团获得能量产生羟基，并导致在纳米纤维裂解，最终在裂纹的扩展下纳米纤维断裂成均匀间隔的管状结构纳米颗粒，即为纳米马达的骨架。正如图二所示，在不同环境下纳米马达的驱动效果不一样。没有驱动燃料的纳米粒子均做布朗运动，其运动速度均低于0.15 μm/s。只有CaO2燃料的纳米马达驱动力只来自于反应所释放的氧气，故在PBS与酸性环境下的运动距离差别不大，因此在模拟TME的高粘度环境下运动距离明显缩短。携载双燃料的纳米马达在pH为酸性的环境下运动速度是在PBS环境的两倍以上，最高达到了6.08 μm/s；即使在模拟的高粘度TME环境中，运动速度也达到了3.95 μm/s。纳米马达在模拟TME环境下运动的距离仍大于PBS环境中的运动距离，这是因为CAT催化CaO2在酸性pH下生成的H2O2导致释放氧气速度变快，能够为纳米马达提供更多的动力。以上证明了纳米马达能够对不同的pH环境具有响应，进而对环境的梯度压力产生差异性地驱动效果。图二 双燃料纳米载药马达在不同pH溶液中的逆压驱动机理通过图三进一步验证双燃料纳米载药马达在小鼠肿瘤位置的梯度逆压驱动效果。小鼠肿瘤部位的荧光强度依次增强，是因为纳米马达的驱动力逐渐增强，(PCC-DOX)@B组别能更有效地在肿瘤环境下定向运载药物，故该组肿瘤区域内的药物释放量最高。因此，在应用于体内肿瘤治疗的时候，由于对IFP的逆压驱动效应，在存在高粘度的TME的情况下，PCC@B纳米马达作为药物载体在肿瘤组织中依然具有很强的穿透能力，可以在释放药物杀死癌细胞前进入肿瘤组织深处。因此，本研究中的双燃料纳米载药马达为提高肿瘤药物的传送效率提供了新的思路。该研究成果在国际著名学术期刊《Small》（IF 15.153）上在线发表，西南交通大学2019级生物医学工程专业硕士生郑志文为该工作第一作者。
原文链接：
Zhiwen Zheng, Xiaotong Zheng, et al. Pressure-Gradient Counterwork of Dual-Fuel Driven Nanocarriers in Abnormal Interstitial Fluids for Enhancing Drug Delivery Efficiency. Small 2023, 2207252
https://doi.org/10.1002/smll.202207252
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