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Sci Adv | 邱照铸团队发现ATP释放通道在神经性疼痛的作用

日期： 来源：BioArt收集编辑：BioArt


神经病理性疼痛是一种普遍且严重的慢性疼痛综合征，它通常是由于神经系统的损伤和疾病引起的【1】。脊髓小胶质细胞是中枢神经系统中的一种天然免疫细胞，在神经病理性疼痛的发病中发挥着关键作用【2, 3】。当外周神经受到损伤时，三磷酸腺苷（ATP）引发的嘌呤能信号会激活小胶质细胞，并在病理性疼痛中起关键作用。然而，外周神经损伤后脊髓内ATP释放增加的机制仍不清楚。

近日，约翰霍普金斯大学生理系邱照铸课题组在Science Advances发表题为 ATP-releasing SWELL1 channel in spinal microglia contributes to neuropathic pain的研究论文。该研究发现了小胶质细胞上的SWELL1离子通道直接介导ATP的释放，并在神经性疼痛中导致病理性的胞外ATP增加，促使慢性疼痛的形成。


SWELL1 (LRRC8A) 又称细胞体积调控的阴离子通道VRAC（volume-regulated anion channel），该离子通道由邱照铸教授在2021年诺奖得主Ardem Patapoutian实验室进行博士后研究期间首次克隆。邱照铸团队近年发现，SWELL1通道不但介导最常见的阴离子氯离子，也通透其他在生理和病理过程中非常重要的阴离子，例如谷氨酸（glutamate）【4】；2’3’-cyclic-GMP-AMP（cGAMP） 【5】; γ-氨基丁酸（GABA）【6】。在本文章中，研究人员用冷光素酶检测法（Luciferase Assay）和电生理等手段，直接得证明了SWELL1也可以介导ATP在多种细胞中的释放，特别是小胶质细胞在细胞肿大或者炎症的情况下。

研究人员进一步构建了小胶质细胞特异性敲除Swell1的实验鼠，并且在小鼠上进行了一种常见的神经病理性疼痛模型 - 慢性坐骨神经压迫损伤 (CCI)。实验发现，特异性敲除Swell1的实验鼠脊髓内病理性ATP的含量明显低于野生鼠。相应的，CCI引起的脊髓内小胶质细胞的激活和背角感觉神经元的过度活跃在实验鼠中都有所减轻。更重要的是，小胶质细胞特异性敲除Swell1基因的小鼠，在CCI引起的多种类神经病理性疼痛行为学实验中，无论是机械痛，热敏感痛，还是Catwalk 系统检测的自发性类疼痛行为，都表现出了更轻的疼痛症状。这些实验结果都表明，小胶质细胞中的SWELL1通道在神经病理性疼痛的形成过程中起着重要的作用。

那么是否可以通过靶向SWELL1通道来治疗神经性疼痛呢？研究人员进一步进行了高通量筛选，并发现了一个已经被FDA批准的药物——双香豆素（Dicumarol）为一种新型有效且特异性强的SWELL1抑制剂。更令人振奋的是，脊髓鞘内注射Dicumarol减轻了小鼠神经损伤诱导的机械性痛觉过敏。


总的来说，该研究表明，脊髓小胶质细胞中释放ATP的SWELL1通道是神经病理性疼痛的关键决定因素，并且是治疗神经性疼痛或其他ATP相关疾病的潜在治疗靶点；双香豆素及其衍生物是抑制SWELL1离子通道的新的药物工具。

博士生褚佳晨是本文第一作者，该研究也获得约翰霍普金斯大学关云和刘钧两位教授的帮助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade9931


制版人：十一



参考文献


1. L. Colloca, T. Ludman, D. Bouhassira, R. Baron, A. H. Dickenson, D. Yarnitsky, R. Freeman, A. Truini, N. Attal, N. B. Finnerup, C. Eccleston, E. Kalso, D. L. Bennett, R. H. Dworkin, S. N. Raja, Neuropathic pain. Nat. Rev. Dis. Primers 3, 17002 (2017).
2. G. Chen, Y.-Q. Zhang, Y. J. Qadri, C. N. Serhan, R.-R. Ji, Microglia in pain: Detrimental and protective roles in pathogenesis and resolution of pain. Neuron 100, 1292–1311 (2018).
3. K. Inoue, M. Tsuda, Microglia in neuropathic pain: Cellular and molecular mechanisms and therapeutic potential. Nat. Rev. Neurosci. 19, 138–152 (2018).
4. J. Yang, M. D. C. Vitery, J. Chen, J. Osei-Owusu, J. Chu, Z. Qiu, Glutamate-releasing SWELL1 channel in astrocytes modulates synaptic transmission and promotes brain damage in stroke. Neuron 102, 813–827 e6 (2019).
5. C. Zhou, X. Chen, R. Planells-Cases, J. Chu, et al, Transfer of cGAMP into Bystander Cells via LRRC8 Volume-Regulated Anion Channels Augments STING-Mediated Interferon Responses and Anti-viral Immunity. Immunity (2020).
6. J. Yang, J. Chen, Y. Liu, K. Chen, J. Baraban, Z. Qiu. Ventral tegmental area astrocytes modulate cocaine reward by tonically releasing GABA. Neuron 111, 1104-1117.e6 (2023).
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