生信必修课：R语言生信数据分析及可视化作图（网络）培训班
2023-03-02
多组学数据整合挖掘与分析（网络）研讨会
2023-03-01
【最新标书全文模板】可供大家学习的国自然高价值全文模板清单
2023-03-01
宏基因组与代谢组/脂质组学R软件数据可视化研讨会【3月25-26日】
2023-02-28
医药加膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会【4月8日-9日】
2023-02-28
Python生物信息从入门到进阶研讨会【4月7-9日】
2023-02-28
单细胞测序联合空间转录组学数据分析培训班+课后一对一专家辅导
2023-02-27
肠道菌群与代谢组学研究策略研讨会（网络）
2023-02-27
背景
基因表达可以通过依赖于小RNA的靶向通路被沉默。Lee等人在《自然》杂志上发表文章，阐述了由Dicer酶介导的此类RNAs成熟过程中的关键步骤。
依赖RNA的基因沉默通路在几乎所有真核生物 (细胞含有细胞核的生物)中都有发现。这些系统中的许多都是由未成熟的RNA所驱动的，这些RNA通常以双链RNA (dsRNA)的形式存在。这些dsRNA是包括微小RNAs (miRNAs)和短干扰RNAs (siRNAs)在内的小RNA衍生的。在这两种情况下，dsRNA前体被一类特殊的酶切割，这种酶的特征是具有被称为RNase III的结构域。
简介
2023年2月23日，来自德国雷根斯堡大学的Gunter Meister在Nature (IF: 69.504)发表了名为MicroRNA uses a gym to get fit for cuts by Dicer enzyme的研究[1]。
研究要点
Dicer酶切割一种叫做pre-microRNA的RNA，从而形成成熟的功能性RNA。结构证据现在揭示了所涉及的催化机制和一个新发现的称为GYM的RNA序列的作用。
主要结果
这些miRNAs由茎环结构的前体 (也称为发夹)加工而成，需要两种RNase III酶的连续作用。在动物中，Drosha酶进行第一次切割，Dicer酶进行第二次切割。这两种酶都定义了短双链miRNA中间产物的末端，其中一条miRNA链被选择并整合到蛋白复合物RISC中，而在RISC中，RNA直接与Argonaute蛋白家族的一个成员结合。
siRNAs通常仅由一种Dicer酶从长dsRNAs的末端加工而成。然而，这种情况需要Dicer沿着dsRNA移动。因此，Dicer酶通常可以分为非加工酶和加工酶，这取决于它们是否从dsRNA分子中产生一种以上的小RNA。人类Dicer (hDicer)是miRNAs前体的特化产物，因此是非加工性的。尽管可从各种生物获得Dicer酶的结构，但hDicer的新研究阐明了催化裂解步骤 (也称为“切割”)，并揭示了进化上保守的前miRNA特征，这些特征对RNA的高效加工十分重要。
多结构域蛋白hDicer (图1)包括两个RNase III结构域、一个解旋酶结构域、一个dsRNA结合结构域 (dsRBD)和一个PAZ结构域，与平台结构域一起容纳前miRNA发夹的两端。Dicer不仅切割前miRNA，还通过测量RNA茎末端和酶催化中心之间的距离，作为“分子标尺”产生20-23个核苷酸长的dsRNA。前miRNAs的序列高度多样，但除了发夹结构的常见RNA特征 (RNA一侧 (3’端)有一个双核苷酸3’突出端，RNA另一侧 (5’端)有一个磷酸基团)之外，目前没有发现可能指导切割的特定序列或额外的局部结构基序。
为了发现这些特征，Lee等人的第一项研究使用了前体miRNA处理方法，其中对RNA进行了工程改造，以随机分配前体miRNA上茎的序列。然后，作者通过对Dicer切割后产生的小RNA产物进行测序，测试RNA处理效率。他们由此发现了一个进化上保守的核苷酸序列，他们称之为GYM。该核苷酸基序位于切割位点周围，由一对鸟嘌呤 (G，RNA中发现的四个主要碱基之一)、一对嘧啶 (Y，可以是胞嘧啶和尿嘧啶碱基之一)和一对错配 (M)核苷酸对组成。当将该基序工程改造到随机的短发夹RNA上时，RNA的Dicer加工过程与缺乏该基序的RNA相比明显增加。
与切割前状态下的结构 (其中解旋酶结构域与前miRNA环结合并使前miRNA远离催化中心)相比，切割前状态下的结构中不可见解旋酶结构域。这一观察结果表明，解旋酶结构域在切割状态下变得非常灵活 (图1)。它可能不再与前miRNA结合，使前miRNA能够移动到有切割能力的位置。此外，在该位置，Dicer的dsRBD识别GYM基序，并稳定RNA和Dicer之间的相互作用，从而实现更高效的切割反应。这种分子相互作用解释了GYM基序的进化保守性。
图1. 人类Dicer酶功能的结构线索
虽然在不同的生物和不同的状态下可以获得几种Dicer结构，但关于这台迷人的分子仍有许多未知之处。首先，也是最有趣的是，切割后状态下裂解产物是如何释放的？假设存在一种装载RISC的复合物，由Dicer、其配偶体蛋白TRBP和切割后接管Dicer miRNA处理的Argonaute蛋白组成。该步骤显然需要裂解产物的主要结构重排和远距离移动。在这样一个复合体中，解旋酶域可能会变得更加静态，而TRBP效应也可能导致结构重排。值得注意的是，两项研究都强调了与Dicer中显著结构位置相对应的癌症相关突变。例如，在平台域中编码容纳前体miRNA 5’末端的序列经常在癌症中发生突变。此外，dsRBD中的癌症相关突变导致Dicer与GYM基序的结合减少。
结论及展望
人们很容易推测，存在更多这样的突变，它们不仅可能影响Dicer的切割，还可能影响后期的切割步骤。这种突变对细胞生长和癌症发展的后果是什么？整体miRNA水平的降低仅仅是由于加工受损，或者甚至可能存在加工前miRNA特异性效应？未来的机制和结构研究将为miRNA形成的基本细胞过程及其与疾病的联系提供进一步的功能见解。
原文链接
https://www.nature.com/articles/d41586-023-00478-3
参考文献
1.Meister Gunter,MicroRNA uses a gym to get fit for cuts by Dicer enzyme.[J] .Nature, 2023, undefined: undefined.
【上方视频为张教授的视频直播课程回放节选，她是如何做到5个本子，4个面上与1个青年连续命中，100%的中标率？完整视频在下方国自然热点方向资源圈】
第二：需要参考历年的高价值标书原文，如何获得标书原文？
请加入【历年高价值标书圈】
本圈内有50份高价值标书原文，欢迎您扫码看看。
【医药加】国自然专家一对一线上评审与修改指导流程方案
（国自然专家正在火热预约中）
医药加平台已经为上千位学员培训辅导过国自然标书，其中相当一部分学员都已经拿到了青年，地区，面上基金。
医药加可匹配上百位国自然评审专家（下文举例了医药加的10位国自然专家简介），都具有丰富的国自然标书评审经验，
流程一：先把标书初稿交给医药加，匹配相关研究领域的国自然专家，并预约专家评审辅导时间
流程二：国自然评审专家做标书评审与指导（一对一指导，腾讯会议1小时）
我们的国自然专家会看你标书的科学价值，创新性与可行性如何？立项是否充分？关键致命问题有哪些？再1小时内具体给您做指导。
流程三（如有进一步的需求，可拉讨论组）：经过专家评审指导之后，如有通过修改后命中标书的希望，再做专家一对一持续性互动修改辅导
（持续性指导是一直指导到你在系统提交标书为止），可以大大提升标书的命中率！
国自然专家简介
国自然专家一：T教授，博士生导师。先后主持973计划课题、国家自然科学基金重大研究计划课题等国家级重大项目。担任过多次基金项目的评审专家，将会以评审专家的角度来解析并回答上述的一系列问题，并且将与学员们采取现场互动的方式来授课，点评学员所写的标书存在的问题，赏析中标标书，让学员能在现场模拟撰写！自1998年来，年平均一对一辅导撰写国家自然科学基金60余份，平均中标率达50%以上。特别擅长评审的研究方向是：肠道微生物，代谢，中医药，药理，肿瘤，非编码RNA，免疫，衰老，脑神经科学等领域。
国自然专家二：
M教授，博士生导师。北京大学博士，斯坦福大学博士后，欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学，药理学等研究，在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇，IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目，经验丰富。
W教授，国内某高校教授，博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项，并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法，从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文，在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。
国自然专家四：
国内知名⾼校教授，博⼠⽣导师，曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年，主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究，拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇，总影响因⼦~200，累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦，申请发明专利4件，授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报，获得了业界的⼴泛关注和认可。
国自然专家五：
S教授，博士生导师，研究员，百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。
S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理（胚胎发育、精子发生、神经发育等）和病理过程（肿瘤发生、肥胖等）的分子机理，并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature，Nature Cell Biology，Science Translational Medicine，Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上，引用超过4000次。
国自然专家六：
H教授，博士生导师，主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项（首席科学家）、国家自然科学基金（5项）、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题，累计经费9600万元。发表论文72篇，其中SCI论文42篇，总影响因子323。以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论文25篇，总影响因子186，4篇影响因子大于20。申请专利11项，其中5项已授权，国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部，承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。
国自然专家七：
Q教授，博士生导师，博士生导师，重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项，参与科技部重点研发计划2项，入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。
国自然专家八：
X教授，脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项），省部级课题2项；发表通讯作者SCI 论文5篇；获得中华医学会科研奖励1项；培养博士1人，硕士16人。疾病转化医学重点实验室，主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人；重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者；美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员；Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目3项（国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项）。
国自然专家九：
L教授，医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人；重庆市中青年骨干教师，霍英东青年教师奖获得者；USCAP会员，国际老年痴呆协会会员，中国神经科学学会会员，多个国内外期刊审稿专家。近五年，主持国家级项目4项（国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项），省部级课题3项；发表通讯作者SCI 论文二十余篇；培养博士1人，硕士23人，曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。
国自然专家十：
中科院研究员，中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士，2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间，曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究，共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然，评审国自然经验丰富。
更多的国自然专家教授，可以联系我们来匹配，我们会根据您的标书方向匹配最适合的专家做一对一腾讯会议辅导，经过多轮的一对一腾讯会议辅导，可以最大程度上提升您的标书质量。