原文作者：Gemma Conroy
一条重要分子通路上减速带的清除似乎与衰老有关。
《自然》4月12日发表的一项研究[1]指出，人类、果蝇、大鼠、小鼠和线虫——在这五种不同的生命体中，衰老影响细胞过程的方式似乎是一致的。研究结果或有助于解释是什么加速了衰老，同时揭示逆转衰老的方法。
澳大利亚新南威尔士大学的生物化学家Lindsay Wu说：“这项研究打开了一个新的基础领域，有助于解释我们如何衰老和为何会衰老。”
RNA聚合酶（蓝色）使DNA（紫色）解旋，将其作为模板合成信使RNA链（红色）。在老化细胞中，这一过程会加速。来源：selvanegra/Getty
在动物衰老的过程中，细胞内的各种分子过程会越来越不可靠——基因突变愈加频繁，染色体末端会折断，变得更短。德国科隆大学的计算生物学家Andreas Beyer说，许多研究都探索过衰老对基因表达的影响，但很少有研究聚焦衰老会如何影响转录——即遗传信息从蓝图DNA链复制到RNA分子的过程。
粗心复制
为了搞清楚这个问题，Beyer和同事分析了5种生物的全基因组转录变化，这5种生物体是位于不同成年年龄的线虫、果蝇、小鼠、大鼠和人类。团队测量了衰老会如何改变RNA聚合酶II（Pol II，催化转录的酶）在合成RNA拷贝时沿DNA链的移动速度。他们发现，平均而言，这5种生物体的Pol II移动速度都会随衰老加快，而精准度会下降，也更容易出错。Beyer说：“我们在读长和参考基因组之间观察到了更多的错配。”
此前研究显示，对很多动物来说，限制饮食和抑制胰岛素信号转导能延缓衰老、延长寿命；为此，研究团队分析了这些指标对Pol II的速度是否有任何影响。在胰岛素信号转导基因有突变的线虫、小鼠、果蝇中，Pol II的移动速度会减慢。在喂养低热量饮食的小鼠中，这种酶的移动速度也同样变慢了。
然而，Pol II的速度变化是否会影响寿命才是终极问题。Beyer和他的团队追踪了携带能减慢Pol II速度的突变的果蝇和线虫的存活率，发现这些动物的寿命比它们的非突变同类要长10%到20%。当团队利用基因编辑技术逆转线虫的突变时，这些线虫的寿命也缩短了。Beyer说：“这确实建立了某种因果关系。”
加速移动
研究团队想知道Pol II的加速是否能用DNA在细胞内组装方式的结构变化来解释。为了尽可能缩小它们占据的空间，大量遗传信息紧密围绕在组蛋白周围，形成一束束的核小体。团队通过分析人肺细胞和人脐静脉细胞发现，衰老细胞含有的核小体更少，这为Pol II的加速扫除了障碍。当团队增强这些细胞内组蛋白的表达时，Pol II的移动速度就会减慢。在果蝇中，组蛋白水平升高似乎能延长其寿命。
这确实是一项令人激动的研究，它证明了衰老机制在亲缘关系较远的物种之间也是一致的，英国格拉斯哥大学研究哺乳动物衰老的Colin Selman说道。研究还打开了新的大门，今后有望探索Pol II作为延缓衰老的药物靶点。之前的研究已经在癌症等许多疾病中发现过Pol II转录过程的变化，靶向Pol II和使Pol II加速的分子的药物也已研发问世。Selman说：“接下来或许有机会改变其中一些药物的用途，探索它们对衰老的影响。”
参考文献：
1. Debès, C. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-05922-y (2023).
原文以Ageing studies in five animals suggest how to reverse decline标题发表在2023年4月12日《自然》的新闻版块上
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doi: 10.1038/d41586-023-01040-x
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