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含有cis-anti-cis构型的 5/5/5三环骨架化合物在自然界中广泛存在，其中典型代表为三奎烷类倍半萜（triquinanes）。图1给出了这些家族中几个具有代表性的分子，其中 (+)-antrodiellin B去年才由中国科学家从野生真菌Antrodiella albocinnamomea 中分离得到。这些分子的合成一直受到合成化学家的广泛关注，主要原因是这些天然产物中有许多分子具有良好的生物活性，有可能成为药物发现的先导化合物（如coriolin、hypnophilin等）。另一方面，5/5/5三环骨架的构建十分具有挑战性，在过去几十年中，一些快速构建5/5/5三环骨架结构的方法相继被报道。图1. 一些具有cis-anti-cis构型的 5/5/5三环骨架天然产物有趣的是，自然界还存在许多具有高张力环骨架的天然产物，其中一些具有很好的生理活性。图2给出了一些具有代表性的高张力天然产物，如cis-anti-cis构型的 5/6/4三环骨架化合物sterpurene和sterpuric acid等，同时也列举了一些含有trans-5/5环骨架的天然产物，如chondroterpene H和palau’amine等。在数种构建5/5/5三环环系的策略中，通过5/8双环化合物发生分子内跨环反应从而构建5/5/5三环是一种重要的方法。该方法在过去并没有被广泛使用，其主要原因是合成5/8双环的方法有限。北京大学余志祥课题组一直致力于发展成环反应构建不同的环系骨架，并将其应用于天然产物和药物分子的合成中。其中，他们课题组发展的[5+2+1]反应可以合成含八元环的多种骨架（比如近期的5/5/8、6/5/8、7/5/8骨架合成：Org. Lett. 2023, 25, 1732），并已成功用于多个天然产物的全合成。近期，该课题组在Cell Reports Physical Science 上报道了他们利用该[5+2+1]环加成反应与三价钛介导的分子内环氧自由基跨环反应来合成cis-anti-cis 构型的 5/5/5三环化合物，并利用该策略实现了天然产物antrodiellin B、hypnophilin和coriolin的不对称全合成，其中antrodiellin B为首次全合成（图3）。图3. Antrodiellin B、hypnophilin和coriolin的不对称全合成作者还通过对底物进行设计，利用[5+2+1]环加成/环氧化/分子内自由基关环策略，实现了cis-anti-cis构型的 5/6/4三环环系化合物的合成，为含有该类骨架的天然产物的合成提供了新方法（图4, entries 4-6）。不仅如此，作者还发现trans-5/8双环经历相同的策略，能够成功用于制备较为罕见的包含反式trans-5/5双环结构在内的trans-anti-cis构型的 5/5/5三环环系（图4，entries 2-3）。该合成策略为高张力环系的合成提供了新思路，拓展了有机合成化学空间，对后续药物开发提供帮助。图4. [5+2+1] /环氧化/跨环自由基环化策略的合成拓展余志祥课题组设计了图5来说明该合成策略的巧妙：童子正在利用[5+2+1]反应炼出仙丹——5/8环化合物，太上老君则将这些仙丹变成天然产物antrodiellin B、hypnophilin、coriolin以及一些具有高张力的三环化合物。图5. （化学版本）太上老君炼丹图：[5+2+1]反应合成天然产物和非天然产物（绘画：沈欣）北京大学余志祥课题组开发了一种[5+2+1] /环氧化/跨环自由基环化策略来合成三种三环骨架分子，包括cis-anti-cis构型的 5/5/5三环化合物、cis-anti-cis构型的 5/6/4三环化合物和trans-anti-cis的5/5/5三环化合物（图6）。他们还利用这一策略实现了(+)-antrodielin B和(−)-hypnophilin的不对称全合成以及(−)-corriolin的高效形式合成。可以预见这种跨环方法可以应用于其他环系化合物的合成。这些合成的完成加深了科学家对[5+2+1]反应的认识，使他们更有信心采用该反应来合成具有八元环以及其它环系骨架的分子。图6. [5+2+1]反应合成5/5/5骨架天然产物和高张力环化合物该工作是在余志祥教授指导下由课题组王路宁博士和博士研究生黄智强共同完成。感谢国家自然科学基金委的资助和北京大学高性能计算平台的支持。1. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：Antrodiellin B/hypnophilin/coriolin and strained 5/5/5 and 5/6/4 skeletons via [5+2+1]/epoxidation/transannular radical cyclizationLu-Ning Wang, Zhiqiang Huang, and Zhi-Xiang Yu*Cell Rep. Phys. Sci., 2023, 4, 101302, DOI: 10.1016/j.xcrp.2023.1013022. 原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：Synthesis of Polycyclic n/5/8 and n/5/5/5 Skeletons Using Rhodium-Catalyzed [5 + 2 + 1] Cycloaddition of Exocyclic-ene-vinylcyclopropanes and Carbon MonoxideLu-Ning Wang,† Zhiqiang Huang,† and Zhi-Xiang Yu* Org. Lett., 2023, 25, 1732, DOI: 10.1021/acs.orglett.3c004022004-2008，北京大学，副教授，博导，理论和合成有机化学课题组组长；2008-现在，北京大学，教授，博导，理论和合成有机化学课题组组长。余志祥教授主要从事于将理论计算和有机合成相结合来研究有机化学反应机理，发展有机合成方法，并将发展的有机合成方法应用于天然产物与药物分子的合成。目前已对Lu-(3+2)环加成反应，Corey-Chaykovsky反应，金属催化环加成反应，金属杂Claisen重排反应，卡宾的插入反应等三十多种化学反应的机理进行研究; 从理论和实验上发现和验证了[1,2]-质子迁移过程需要水和其它质子给体作为催化剂的重要现象；提出一种新的半定量的前线分子轨道方法来半定量地计算反应的活化能以及分子的亲核性和亲电性; 发展了合成不同环系的[3+2]，[5+1]，[3+2+1]，[4+3]，[4+2+1]，[7+1]，[5+2+1]等成环反应并将其中的一些反应用于多个天然产物的合成。5. 中国化学会-Sci-Finder有机合成创造奖，2011；6. 中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖，2011；点击“阅读原文”，查看 化学 • 材料 领域所有收录期刊