标题

降低与引流持续时间无关的脑室外引流相关感染率，更换引流管的临床标准：一项回顾性研究

摘 要

研究设计

我们进行了一项回顾性队列研究，以比较我们神经外科重症监护病房（NSICU）中两个研究组之间的EVD相关感染率。

研究人群

这项研究是在Rambam(Maimonides)医疗保健中心进行的，该中心是以色列海法的一级创伤三级医疗中心。我们纳入了从2010年3月到2015年6月期间接受EVD治疗超过5天的所有≥18岁的患者。A组包括2010年3月至2013年4月期间接受定期EVD更换的患者。B组包括2013年4月至2015年6月期间根据临床指征接受EVD更换的患者。经脑脊液分析证实的脑脊液潜在感染患者、首次EVD时脑脊液培养阳性的患者，以及住院期间鼻腔、耳道或导管系统自身出现脑脊液漏的患者均被排除在外。我们还排除了我们的统计分析所需数据缺失的任何患者；因此，A组患者的人数少于B组。所有患者均在手术室置入抗生素浸渍的EVD导管（Bactiseal [Codman & Shurtleff, Raynham, Massachusetts,USA]）治疗。EVD皮下隧道长度≥5cm。在所有手术中，置管前预防性给予抗生素(1 g头孢唑啉静脉注射)单次给药。使用半封闭式粘性敷料覆盖切口和导管出口部位，每48小时无菌更换1次。

临床数据

收集的每组患者人口统计学数据包括年龄、性别、EVD置入的病因、EVD置入的数量、诊断感染时置入EVD的数量、每根导管的治疗间隔、感染诊断的间隔、入院时格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分，鞘内抗生素给药、静脉抗生素给药、微生物感染、NSICU住院时间、住院时间、格拉斯哥预后评分（GOS）和死亡率。对每组的这些参数进行回顾性分析。在研究期间，手术技术、EVD类型或导管护理方法均未发生变化。

微生物学

使用疾病控制和预防中心（CDC）定义CSF感染的指南。必须满足以下标准中的至少一项：1）脑脊液培养阳性；2）无其他已知原因的发热，体温>38℃；脑脊液蛋白水平升高(>40 g/dL)和糖含量低(<45 mg/dL)或脑脊液中发现革兰氏染色微生物。  

A组的EVD相关感染定义为在第1次更换后发生（第2次EVD导致的感染）。当脑脊液化学和细胞计数不受共生菌培养阳性的影响，且无脑膜炎或败血症的体征和症状时，则认为存在EVD定植。每次更换导管时，由医生以无菌方式从EVD系统中收集脑脊液。如果患者发烧>38.0℃，白细胞计数>10000，且临床怀疑中枢神经系统感染，则将样本送至实验室分析。

研究分组

A组包括43名患者，他们在2010年3月至2013年3月之间，在需要继续使用EVD的情况下，每隔5天接受常规EVD更换。B组包括99名患者，他们在2013年4月至2015年6月的研究期间（使用新方案），仅在因导管系统技术问题而接受EVD更换。

统计分析

描述性统计视情况以平均值、标准差、中位数和百分位数表示。采用Kolmogorov-Smirnov检验来评估正态分布的定量参数。在定量参数非正态分布的情况下，使用非参数检验。使用t检验或Mann-Whitney U检验分析各组之间定量参数差异的显著性。对于分类参数，我们使用Fisher精确检验。采用多变量logistic回归分析来确定与死亡或EVD相关感染相联的独立参数的影响。概率值<0.05（P<0.05）被认为具有统计学意义。SPSS（IBM CorP，Armonk，New York，USA）版本25用于统计分析。

结果

患者特征

本研究包括142例患者，其中A组43例，B组99例。在5年3个月的研究期间，共放置了227个EVD，共计置管1721天。A组和B组在年龄、性别、入院时GCS评分和EVD置入指征方面具有相同的统计学意义。然而，两组在EVD放置的中位持续时间（A组中位数14天，四分位间距12-24天；以及B组中位数8天，四分位间距5-12天；P<0.0001）和放置导管的平均数量（A组和B组分别为2.98±2.06和1；P<0.0001）均存在差异。表1总结了群组人口统计数据。

表1.按分组划分患者特征

EVD相关感染发生率

表2总结了使用CDC标准定义的特定EVD相关感染的发生率。与B组相比，A组EVD相关的总体感染率升高（A组14例[32%]：B组8例[8%]；P=0.001)。在脑脊液培养阳性和发热>38℃的发病率方面，两组之间存在明显差异，这两个指标都是CDC定义的EVD相关感染的主要标准。虽然A组脑脊液培养阳性率更高，但B组在无伴发感染的情况下，发热>38℃的发生率更高。就CDC定义的2个次要标准而言，两组之间的差异并没有那么大。例如，与B组的3名患者相比，A组的5名患者的脑脊液蛋白水平>40mg/dL，糖含量低<45mg/dL，这一差异仅接近统计学意义（P=0.055）。

表2.按组划分疾病控制和预防中心定义的脑室外引流相关感染参数

为评价已知危险因素对EVD相关感染的影响，我们对两组进行logistic回归分析，考虑危险因素包括年龄、男性、>1根的EVD放置、GCS评分。我们发现属于A组（即>1EVD）是EVD相关感染的唯一具有统计学意义的预测因子（P=0.003）。A组EVD相关感染的一般风险约为4.6倍，优势比为4.64(95%置信区间为1.7-12.6；表3)。

表3.两组脑室外引流相关感染危险因素的多因素Logistic回归分析

我们还根据放置的EVD总数，结合两组数据，分析了与EVD相关的感染率（图1）。尽管我们发现放置1个和＞2个EVD之间在统计学上有显著差异（P=0.002），但我们也发现放置1个和2个EVD之间在统计学上无显著差异。

图1.按放置脑室外引流(EVD)的总数量分组的脑室外引流(EVD)相关感染率(2根和≥3根EVDs之间的差值△=48%; **P=0.002)。

为进一步研究EVD更换数量与感染率之间的关系，我们分析了两组EVD不同放置时期的组合数据。也就是说，我们比较了放置第1个EVD期间与仅在放置第2个EVD后以及仅在放置第3个EVD后发生感染的百分比。同样，在第1个或第2个EVD放置期间发生的感染率没有发现差异（各8%）。然而，我们发现放置≥3个EVD患者的感染率增加到77%，几乎增加了10倍（表4）。

表4.按脑室外引流数量分组的脑室外引流相关感染率

结果

A组的中位住院时间比B组长（A组中位数33天，四分位间距24-58天；B组中位数24天；四分位间距11-46天；P=0.001）。A组的中位NSICU住院时间也比B组长（A组中位数30.5天，四分位间距20-43天；B组中位数17天，四分位间距6-29天；P<0.0001）。根据GOS评分，B组在3个月和6个月时均获得良好结果的患者比例较低，尽管这些差异没有统计学意义（表5）。两组之间的总死亡率、30天死亡率和6个月死亡率也无统计学差异（表5）。

表5.分组患者预后数据

我们比较了感染和未感染患者的某些特征（表6）。我们发现感染患者和未感染患者放置EVD的持续时间没有差异，每组的中位持续时间为16天（四分位间距，感染组为6-142天，未感染组为11-34天；P<0.0001）。此外，在年龄、性别、EVD放置指征、3个月和6个月时的GOS评分（4至5级）以及感染和未感染患者之间的死亡率方面，差异无统计学意义。相比之下，感染患者的中位总住院时间（感染者和未感染者分别为45.5天和25天）和中位NSICU住院时间（感染者和未感染者分别为41天和20天）大约是未感染患者的两倍（两者均P<0.0001）。感染组在入院时的GCS评分与未感染组相比也较高（分别为10.5分和7.7分；P=0.034）。此外，未感染患者更换的 EVD 明显少于感染患者（分别为1.33±0.56和3.3±2.9；P<0.0001；表6）。

微生物学

大多数EVD相关感染是由革兰氏阴性菌引起的，其中最常见的病原体是鲍曼不动杆菌。最近报道了从我们NSICU 的EVD相关感染患者的脑脊液中分离出的所有致病病原体的发病率。

表6.感染和未感染患者的特征

EVD相关感染仍然是EVD使用的严重并发症。这些感染显著增加了住院时间和NSICU的住院时间和总体花费。为了降低我们研究所的EVD相关感染率，2013年实施了一项改革，我们停止习惯性的每5天更换1次EVD，仅在有临床指征时更换EVD。在我们的回顾性队列研究中，我们分析了这种变化对EVD相关感染率的影响。我们发现，我们的新方案使EVD相关感染的风险在统计学上显著降低了四倍以上。这一发现表明，在减少EVD相关感染的方法中，我们应该专注于减少EVD更换的数量。此外，我们发现NSICU的微生物谱发生了令人担忧的变化，从破坏性较小的革兰氏阳性感染转变为革兰氏阴性感染。

EVD相关感染发生率

我们检索了34项EVD相关感染的研究，总共有6787名患者，467例感染，平均感染率为6.9%。我们的研究发现B组的感染率与之相似，为8%。而A组32.6%的感染率要高得多，但在既往报告的10%-45%的范围内。来自吉隆坡的一项前瞻性研究分析了87名患者的EVD相关感染风险因素，发现了相似的感染率为32.2%。这种发病率的范围可能在一定程度上与EVD相关感染定义的差异有关。我们使用最新的CDC标准来定义EVD相关感染。

导管的常规更换与指征更换

一般来说，脑脊液可通过3种途径感染：

1.在手术期间将皮肤菌群接种到中枢神经系统

2.从EVD临时采集CSF样本

3.沿EVD通道的逆行定植

尽管各种研究已经调查了与每个因素相关的风险，但关于哪些因素在减少EVD相关感染方面最重要的争论仍在继续。我们的研究结果表明，第一个因素（皮肤菌群的接种）是导致EVD相关感染风险的主要因素，因为降低它可以显著降低发病率。这一发现与之前的一些研究相一致。

与此相反，Mayhall等提出采用常规的EVD更换、并在不同部位重新置管来降低EVD相关感染率。他们的研究报告称，在序贯放置引流管的患者中，先前的引流管不会增加EVD相关感染的风险。他们得出结论，如果引流持续时间＞5天，拔除引流管并在其他位置重新置入导管，可以降低CSF感染的风险。虽然这种做法降低了EVD相关感染的第三条途径（逆行定植）的风险，但增加了第一条途径（接种）的风险。

许多研究者质疑Mayhall等关于常规EVD替换的建议。Winfield等和Holloway等的两项回顾性研究发现，尽管没有更换EVD，但前2周内EVD相关感染率没有变化，并报告说与EVD持续时间相关的EVD相关感染发生率是非线性的。在最初的10天里，感染率有所增加，然后趋于平稳。Holloway等回顾性分析了584例EVD相关感染风险因素患者的数据，特别探讨了EVD引流持续时间<5天和>5天对EVD相关感染率的影响。EVD引流<5天组的感染发生率为22%，EVD引流>5天组的感染发生率为19%，差异无统计学意义。他们认为，在第5天之前更换EVD并没有显著改变监测时长与EVD相关感染之间的关系。Winfield等在对205名患者的回顾性分析中发现EVD相关感染的发生率为7.1%，他们通过最大监测期（≤1-2周）得出结论，EVD引流的持续时间与每日感染率之间不存在关系。

Wong等进行的一项随机对照研究包括103名患者，这些患者被随机分为两组。一组是每5天进行1次EVD常规更换；另一组是非更换组，只有在预示EVD相关感染或引流故障时，才更换引流管。他们报告更换组EVD相关感染率为7.8%，非更换组EVD相关感染率为3.8%，但是差异无统计学意义。他们认为常规EVD更换不会降低EVD相关感染率。

此前三组研究已经证实EVD更换与EVD相关感染率之间存在直接关系。Sundbarg等分析了648名需要延长EVD引流时间的患者数据。EVD相关感染率为4.3%。这些感染几乎只发生在接受长期血性脑脊液引流治疗的患者。此外，60%的EVD相关感染发生在EVD更换后。Clark等报告在需要3个序贯导管引流的患者中，EVD相关感染发生率更高；5例此类患者中有4例培养阳性。

Lo等回顾性分析了199名患者的数据，这些患者共计269例EVD，报告的EVD相关感染率为10.6%。在EVD相关感染中，33%发生在第3次、第4次或第5次EVD之后。他们得出结论，多次EVD与EVD相关感染率增加有关。

最后，Hagel等报告了8.3%的EVD相关感染率。他们证明在没有EVD相关感染的患者中，首次EVD放置与发生EVD相关感染和拔除EVD之间的持续时间并无差异。因此，EVD感染患者总引流时间的延长是由EVD感染引起的，反之则不然。

微生物学

在我们的研究中，一个令人担忧的发现是革兰氏阴性菌感染占优势，如耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，它们与较高的死亡率相关，在一些研究中接近58%。我们最近报告了在NSICU中分离的感染病原体全谱。传统上来说，可能源自皮肤菌群的革兰氏阳性微生物是引起EVD相关感染的最常见病原体。这种微生物变化的原因尚不清楚。我们假设，长期住院期间发生的革兰氏阴性微生物定植，加上应用预防革兰氏阳性菌的抗生素所施加的选择性压力，可能使部分患者易患革兰氏阴性菌EVD相关感染。