鉴于此,新加坡国立大学赵宇团队等合作在国际化学顶级期刊 《Journal of the American Chemical Society》 (IF = 16.383) 发表了题为“Iridium-Catalyzed Enantioconvergent Borrowing Hydrogen Annulation of Racemic 1,4-Diols with Amines”的研究论文。
图文导读
研究主要通过催化剂的发展,首次实现了简单外消旋1,4-二醇和胺的对映选择性环化,合成了一系列手性吡咯烷,此类杂环化合物在药物开发和不对称催化领域有广泛的应用。
图1手性杂环合成策略
手性氮杂环广泛存在于药物和生物活性分子中,因此发展实用和立体选择性合成这类化合物的方法一直是有机合成化学中备受关注的课题。在药物化学中,通常利用连续的取代反应合成手性氮杂环。但是这类传统的方法需要使用光学纯的手性原料(比如手性二醇)及分步合成,从而难以避免副产物的产生(图1a)。因此,发展由简单易得的外消旋二醇和胺直接高立体选择性地合成光学纯氮杂环的方法具有重要意义(图1b)。
图2手性吡咯烷药物分子和合成新方法
首先作者对条件进行了筛选。在此前不对称借氢反应中已取得成功的催化剂(如图2-Ir-1、Ir-2)对该环化反应仅能诱导出低的对映选择性(≤20% ee)。根据之前在金属和酸共同催化下对借氢反应的研究,作者选择使用(R)-TRIP作为协同催化剂,对不同的铱催化剂进行了筛选。当使用含有萘环结构的手性铱催化剂时,对映选择性有了明显的提升,最后使用Ir-9,环己烷做溶剂在85℃下反应,以99%的产率和93%的ee值得到目标产物。
该类催化剂在空气中非常稳定,操作方便,可由简单易得的手性胺和商品化试剂[Cp*IrCl2]2经一步C-H活化反应高产率地制备。利用这个环铱配合物和手性磷酸的协同催化,多种不同取代的外消旋二醇和芳胺都能很好的反应,底物范围广。手性N-芳基吡咯烷结构存于很多药物和生物活性分子,该反应为这类化合物提供了一种简单、高效、直接的合成方法。同时,N-上的芳基也能容易脱除,得到N-H手性吡咯烷,其可通过文献方法直接转化为药物分子(如Aticaprant和MSC 2530818)。
小结
综上所述,本文通过手性铱催化剂和手性磷酸协同催化实现了外消旋二醇的胺化环化,得到手性吡咯烷产物。并且发展了一类手性胺负载的铱催化剂络合物。
参考文献
Yongbing Liu, Huanlin Diao, Guorong Hong, Jonathan Edward, Tao Zhang, Guoqiang Yang, Bin-Miao Yang and Yu Zhao
J. Am. Chem. Soc., 2023, DOI: 10.1021/jacs.2c09958
官方建群啦!
点击“阅读原文”
立即加入微信交流