背景：

    肉瘤是一组异质性肿瘤，约占成人癌症的1%，儿童癌症的15%。然而，尽管进行了充分的局部区域治疗，仍有多达40%的患者发生转移性疾病。用于晚期患者的药物疗效非常有限，反应率为10%，无进展生存期为4个月，主要用于姑息治疗。因此，监测个体化治疗反应以避免无效治疗和不必要的毒性是很重要的。这种监测目前是基于反复的CT成像，这可能是晚期疾病患者的一个重要负担。

简介：

2023年3月，来自法国波尔多大学医学院的Antoine Italiano教授课题组在Cancer Communications（IF: 15.2）杂志上发表题为“Prognostic impact of circulating tumor cells in patients with soft-tissue sarcomas: a prospective study”的文章^[1]。本研究的目的是评估CTCs在接受新辅助治疗和晚期治疗的软组织肉瘤(STS)患者中的预后相关性。

主要结果：

循环肿瘤细胞(CTCs)被认为是一种有潜力的工具，用于监测癌症患者的治疗反应。外周血CTCs检测与多种肿瘤类型的预后相关，包括乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和非小细胞肺癌。治疗期间CTCs计数的变化也可预测对治疗的应答。

与肉瘤来源的CTCs相关的数据非常有限。事实上，由于缺乏通用标志物，基于流式细胞术检测肉瘤CTCs的技术受到限制。在这方面，依赖于大于白细胞的肿瘤细胞大小的肿瘤细胞分离(ISET)诊断技术可能是一种有趣的肉瘤患者CTC富集和检测方法。

本研究的目的是评估CTCs在接受新辅助治疗和晚期治疗的软组织肉瘤(STS)患者中的预后相关性。

本研究前瞻性纳入2017年7月至2020年12月收治的76例转移性肉瘤患者。基线时检测到56例患者(74%)的CTC。CTC计数中位数为11个/10 mL(0 ~ 123个/10 mL)，平均为22个/10 mL(0 ~ 123个/10 mL)。基线CTC数量与转移灶数量无显著相关性，与组织学亚型和组织学分级均无显著相关性。

中位随访时间21.9个月。中位无进展生存期为4.7个月(95% CI 3.7 ~ 5.7)(图1A)。截至统计分析时，已有43例患者死亡，24例仍存活，9例失访。中位总生存期为14.4个月(95% CI 8.7 ~ 20.1)(图1B)。无论采用何种临界值(CTC≥1或≥中位值)，基线CTC计数均与PFS和OS无关。

图1：根据早期CTC计数减少绘制无进展生存(A)和总生存(B)的Kaplan - Meier曲线

为了研究CTC的变化是否可预测早期进展和/或死亡，作者比较了治疗开始和第2周期(治疗开始后3 ~ 4周)之间的水平变化。在任何时间点均未检测到CTC的患者(n = 2)和仅在基线时有CTC计数的患者(n = 27)被排除出这项分析。如图1所示，C2试验时CTC计数下降≥25%的患者与CTC计数无变化、增加或减少25%的患者在PFS或OS方面无显著差异。血液是开发无创方法来监测和预测癌症患者治疗反应的理想区域。然而，目前尚无用于肉瘤患者的循环生物标志物。

据目前所知，作者在本文中报告了第一项前瞻性研究，该项目研究了肉瘤CTC的计数，包括接受已批准治疗的患者。只有少数研究对肉瘤患者进行了CTC检测，而且大多数研究只包括非常低的患者数量(平均病例数，44;范围1 - 225)。这些研究大多采用基于逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的方法检测CTC。然而，这种方法仅适用于易位相关的肉瘤，如占所有肉瘤30%的尤因肉瘤。最近，几项研究研究了基于流式细胞术的技术检测肉瘤CTC的能力。然而，这种方法受到肉瘤的高度异质性和缺乏通用标志物的限制。作者在本研究中使用了ISET诊断技术，这是一种依赖于肿瘤细胞大小(比白细胞大)的非抗体依赖性全血过滤方法。Chinen等已经在一项包括11例不同组织学亚型患者的研究中证明了ISET在分离、鉴定和确定肉瘤CTC特征方面的相关性。ISET方法的一个优点是可以研究CTC的形态学特征。

本研究的一个局限性是未研究用ISET分离的CTC的分子特征。这将需要广泛的分子实验，而这超出了本研究的范围。然而，CTC的评估是由肉瘤病理学领域的专家按照之前所述的严格细胞学标准进行。还需要注意的是，机械影响(如手术或介入性操作)也可能通过增加向循环中释放活肿瘤细胞而影响CTC计数。关于CTC在晚期STS患者中的作用的进一步研究也应捕获这一潜在偏倚来源。

在作者的研究中，基线时检出的CTC的平均和中位数量(分别为22和11)与Chinen等人(21和5)的研究中观察到的结果相似，他们使用了相同的方法。与在其他几种上皮性肿瘤(如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌或肺癌)中观察到的结果相反，基线CTC水平与总生存期无关，提示缺乏内在的预后价值。Martin Broto等在一项纳入35例晚期肉瘤患者的研究中表明，在疾病得到控制的患者中，实验药物奥拉妥尤单抗治疗后的CTC计数降幅较大。本研究未发现这种与治疗结果的相关性。

本研究的另一个局限性与研究人群的异质性有关，研究人群包括几种组织学亚型。因此，作者不能排除CTC计数在特定的STS组织学中可能具有预后价值。此外，尽管基于过滤的技术使用简单，但它们一次只能处理少量稀释的血液，并且容易发生膜堵塞。然而，将ISET与其他基于肿瘤细胞阳性选择的方法(如CellSearch)进行比较发现，ISET在前列腺癌、肺癌和肾癌等几种肿瘤患者中具有更高的敏感性

结论和展望：

    总体而言，作者的结果提示，在治疗期间监测CTC计数可能无助于预测患者结局。因此，需要进行进一步研究，以确定用于监测晚期肉瘤患者治疗反应的创新方法。在这方面，监测循环肿瘤DNA (ctDNA)可能是一种有前景的方法。事实上，监测ctDNA之前已被证明可用于评估平滑肌肉瘤患者的治疗应答情况，并预测疾病进展或复发。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12389

参考文献：

[1] Blanchi J, Laroche-Clary A, Le Loarer F, Bonhomme B, Italiano A. Prognostic impact of circulating tumor cells in patients with soft-tissue sarcomas: a prospective study. Cancer Commun (Lond). 2023 Mar;43(3):391-394. doi: 10.1002/cac2.12389. Epub 2023 Feb 3. PMID: 36738132.

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