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90后万蕊雪已发表13篇CNS!迎接“结构生物学的终极挑战”

日期: 来源:生物医学科研之家收集编辑:

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来源:清华大学、西湖大学、人民日报

30岁出头,万蕊雪就为攻克“结构生物学的终极挑战”——剪接体三维结构解析及工作机理作出了重要贡献


2013年,她从中山大学海洋学院海洋生物资源与环境专业毕业,获学士学位,后直博清华大学医学院;2013至2018年在清华大学医学院生物学专业攻读博士学位,随后在清华大学医学院及结构生物学高精尖创新中心从事博士后研究。曾入选2016年度“未来女科学家计划”、获2018年度Science & SciLifeLab国际青年科学家奖、2018年瑞士乔诺法(Dimitris N. Chorafas Prize)青年研究奖、2020年亚太地区蛋白质学会首届青年科学家奖等;前不久,她又荣获第十七届中国青年科技奖。

人物简介


万蕊雪,清华大学医学院2013级博士,西湖大学实验室主任、生命科学学院特聘研究员、博士生导师。以第一作者、通讯作者身份在Science、Cell等期刊发表论文13篇。为解析剪接体三维结构、揭示RNA(核糖核酸)剪接过程的分子机理作出了重要贡献。


迎接“结构生物学的终极挑战”


万蕊雪依然清楚记得,2013年春节一过,她就从广州中山大学赶到北京,到结构生物学家、清华大学生命学院教授施一公的实验室做毕业设计,离自己的梦想又近了一步——少年时代,万蕊雪就曾立下志愿:长大后当一名科学家,通过自己的研究去帮助更多的人。

进入施一公实验室后,在师姐周丽君的指导下,虚心好学的万蕊雪进步明显。她很快养成了良好的逻辑思维训练能力,能有条不紊地安排实验,实验技巧也日益娴熟。开组会时,她对实验设计、结果分析等提出的意见、建议,让老师和同学们纷纷称赞。尽管日以继夜、早出晚归,她不仅没有觉得苦,反而感觉很开心。

万蕊雪在做聚合酶链式反应实验


2013年秋季学期开学后,万蕊雪正式成为施一公的直博研究生。在老师的指导下,她致力于结构生物学领域的剪接体研究。

所谓结构生物学,就是用晶体衍射、核磁共振波谱学、冷冻电镜技术等物理学方法,辅之以生物化学和分子生物学方法,从分子乃至原子分辨率的水平上揭示细胞内的蛋白质、核酸、多糖等生物大分子的三维结构,进而探究其功能和工作机理。

生命科学领域有一个著名的“中心法则”,描述存储在DNA(脱氧核糖核酸)里的遗传信息转化为具有各种结构、执行不同功能的蛋白质的过程。这个过程是遗传信息的表达、传递过程,也是生命体中最重要的活动。植物、动物、人等有细胞核的生物,其遗传信息传递过程可分为三步:第一步是转录,即遗传信息从DNA传递到pre-mRNA(前体信使核糖核酸);第二步是RNA剪接;第三步是翻译,即剪接后成熟的mRNA(信使核糖核酸)指导合成蛋白质。这三个步骤,分别由RNA聚合酶、剪接体和核糖体来完成。

“剪接体是催化RNA剪接的重要分子机器,由几十到几百种蛋白质和5条RNA动态组合而成,被称作‘细胞里最复杂的超大分子复合物’。”万蕊雪进一步解释,要想正确去除一个内含子(不含有效信息的蛋白质片段),并连接外显子(含有有效信息的蛋白质片段),剪接体不仅首先要在pre-mRNA上精准地找到需要剪接的位点,还要变换10多个状态才能完成这一过程,其复杂程度超乎想象。她介绍,“每一条前体信使的RNA剪接在时间和空间上都非常精准,一步搞错,基因的表达和传递就会出错。现有研究发现,人类的遗传疾病中,大约有35%是剪接异常或剪接体突变造成的。”

“在‘中心法则’的三个步骤中,第一步的转录和第三步的翻译,此前科学家已经基本研究清楚。而中间的RNA剪接,全世界的科学家用了几十年也未能攻克。”万蕊雪说,“因此,解析剪接体的三维结构,被称为结构生物学的终极挑战。”

在国际科研竞逐中屡拔头筹


2015年8月21日,《科学》杂志在线发表了施一公实验室两篇具有里程碑意义的论文:《3.6埃的酵母剪接体结构》和《前体信使RNA剪接的结构基础》。前者报道了通过单颗粒冷冻电子显微镜(冷冻电镜)方法解析的酵母细胞剪接体近原子水平分辨率的三维结构,后者则在结构解析的基础上阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。这两篇文章把分子生物学“中心法则”的分子机理研究向前推进了一大步,得到国际同行的高度评价。

跟随施一公读博士不到3年的万蕊雪,是两篇文章的共同第一作者,做出了独特贡献。


此后,在施一公指导下,万蕊雪带着师弟师妹乘胜前进,先后完成了8个完全组装工作状态的高分辨率剪接体结构解析,基本理清了RNA剪接的全过程和工作机理。

施一公实验室率先取得突破之后,国外的几个顶尖实验室也快马加鞭,力求在后续研究中实现赶超。在同课题激烈的国际竞逐中,施一公实验室几乎都是第一个在终点“冲线”。

作为实验室的主力队员,万蕊雪回顾这一过程时感慨:“除了抓住时机,注重实验方法、效率高是最主要的,”她总结道,“当然还有拼搏的劲头和坚持的毅力。”

2015年到2017年,课题组的工作状态可以用8个字形容——夜以继日、争分夺秒。实验紧张的时候,万蕊雪带着几个师弟师妹力学不倦、悉心毕力。课题的攻关阶段,通宵作战也是常有的事。

科学界推崇“原创”“首创”,甚至有“科学只有第一、没有第二”的说法。因此,做同一个课题的不同团队,都想力争上游做出成果、发表论文。

“论文发表的时间当然很重要,但不应把所有关注点都放在这上面。”在万蕊雪看来,研究结果所能说明的问题、揭示的奥秘,才是最有意思的,也是最值得追求的。



做科研一定要有一股劲儿


博士后期间,万蕊雪先后以共同第一作者的身份,又在《科学》《细胞》杂志各发表了一篇文章。这两篇文章,解析了剪接体循环中最后3个状态的高分辨率结构。至此,在施一公的指导下,她和合作者拿到了整个RNA剪接过程的所有结构,在这场国际“竞赛”中取得了胜利。2020年4月,万蕊雪加入西湖大学,建立了自己的实验室,开始了独立的科研生涯。

现阶段,万蕊雪正以剪接体及RNA剪接机理研究为切入点,继续深化相关研究,力争在重要大分子机器的分子机理研究中有所突破。

说到做科研的心得,喜欢长跑的万蕊雪说:“跑步有很枯燥的时候,有很激动的时候,也有很难坚持的时候……起起伏伏,跟做科研很像,最像的地方就是需要坚持。”

她说,自己做科研也有感觉“做不下去”的时候,但是再坚持坚持,过一阵可能就会峰回路转,看到希望,“做科研这个事情一定要有一股劲儿、一个信念。只要一直坚持,用心去做,肯定会越来越进步。”

面对”并非所有的基础研究都能开发出新药、立竿见影”的问题,万蕊雪选择坚持年少最初的理想,“我依然认为,科学研究是治疗疾病的根本途径。但无论是科学探索还是治疗疾病,远不是自己之前想象的那么简单,”万蕊雪说,“每个人做一点,可能就慢慢地把这个事儿给做成了。”


参考信息:

https://mp.weixin.qq.com/s/1m-zA_2Fbr_1b7aF9R066g

https://www.westlake.edu.cn/faculty/ruixue-wan.html

https://www.westlake.edu.cn/Careers/OpenPositions/PostDoctoral/FACULTY_life_1/202106/t20210611_10693.shtml


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国自然专家简介


国自然专家一:T教授,博士生导师。先后主持973计划课题、国家自然科学基金重大研究计划课题等国家级重大项目。担任过多次基金项目的评审专家,将会以评审专家的角度来解析并回答上述的一系列问题,并且将与学员们采取现场互动的方式来授课,点评学员所写的标书存在的问题,赏析中标标书,让学员能在现场模拟撰写!自1998年来,年平均一对一辅导撰写国家自然科学基金60余份,平均中标率达50%以上。特别擅长评审的研究方向是:肠道微生物,代谢,中医药,药理,肿瘤,非编码RNA,免疫,衰老,脑神经科学等领域。



国自然专家二:

M教授,博士生导师。北京大学博士,斯坦福大学博士后,欧盟Erasmus+访问学者。主要从事肿瘤分子生物学,药理学等研究,在相关领域取得了令人瞩目的成就。在Blood、Cancer Research、Oncogene、Journal of Clinical Investigation、Journal of Biological Chemistry等著名杂志已发表研究论文60多篇,IF>400。主持重点国合等项目。评审重点、重点国合、优青、杰青等不同类型项目,经验丰富。


国自然专家三:

W教授,国内某高校教授,博士生导师。作为课题负责人先后主持肠道菌群与代谢组学研究国家级课题和部省级课题多项,并先后承担多项973计划课题中有关代谢组学方面的研究课题。所带领的团队主要采用代谢组学、生态学、生物信息学、分子生物学等多种宏观与微观相结合的方法,从宿主代谢与菌群微生态交互作用的角度对胃肠道疾病、神经退行性疾病的菌-肠-脑机制进行研究。目前已发表多篇SCI论文,在肠道菌群、代谢组学数据分析策略等相关领域受到了广泛关注和认可。


国自然专家四

国内知名⾼校教授,博⼠⽣导师,曾在海外从事微⽣态与营养健康相关研究10余年,主要涉及肠道炎症反应、⼤肠癌发病机制以及肌⾁和脂肪⼲细胞⽣理的分⼦机制的研究,拥有⽣物医学、分⼦⽣物学、细 胞⽣物学和⽣物化学等⽅⾯深厚的理论研究及实验操作经验。近年来在Journal of Clinical Investigation, Nucleic Acids Research, PNAS,Cell Metabolism, Gastroenterology 等国际权威期刊发表SCI学术论⽂31篇,总影响因⼦~200,累计参与主持多项国⾃然基⾦及美国国⽴卫⽣研究院(NIH)资助的科学研究基⾦,申请发明专利4件,授权软件著作权1件。近年来在中国肠道⼤会、EMBL Conference、中华医学会等⾼⽔平会议进⾏微⽣物领域专题汇报,获得了业界的⼴泛关注和认可。


国自然专家五:

S教授,博士生导师,研究员,百名青年学科带头人。主要从事单细胞组学、空间组学及表观组学的生物信息分析与调控机制解析。

S教授长期从事单细胞以及表观组学的生物信息学分析及功能研究。阐明RNA修饰调控多种生理(胚胎发育、精子发生、神经发育等)和病理过程(肿瘤发生、肥胖等)的分子机理,并通过单细胞组学揭示癌症等疾病发生的分子机制。其科研成果以(共同)第一作者发表于Nature,Nature Cell Biology,Science Translational Medicine,Molecular Cell, Cell Research等多个具有国际影响力的权威期刊上,引用超过4000次。


国自然专家六:

H教授,博士生导师,主持国家重点研发计划“干细胞及转化研究”重点专项(首席科学家)、国家自然科学基金(5项)、国家重点研发计划发育编程及其代谢调节重点专项PI、上海市科委重大课题等30余项课题,累计经费9600万元。发表论文72篇,其中SCI论文42篇,总影响因子323。以第一作者或通讯作者(含共同)发表SCI论文25篇,总影响因子186,4篇影响因子大于20。申请专利11项,其中5项已授权,国际PCT专利1项。参加专著和国家统编教材编写9部,承担教学课题和学生创新指导课题8项。研究成果被评为中国科学十大进展、细胞出版社中国年度论文、上海市优秀发明金奖、上海医学科技奖二等奖、浦东新区科技进步一等奖等。


国自然专家七:

Q教授,博士生导师,博士生导师,重塑相关心血管疾病教育部重点实验室副主任。兼中国生理学会副秘书长及中国病理生理学会常务理事。长期从事代谢异常与重塑相关心血管疾病的发病机制及潜在靶点研究。在Circulation、Hepatology、J Hepatol等杂志发表论文50余篇。主持国家自然科学基金重大研究计划等项目6项,参与科技部重点研发计划2项,入选北京市海外高层次人才计划及教委长城学者计划等。

国自然专家八:

X教授,脂糖代谢实验室/重庆市重大代谢性疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项),省部级课题2项;发表通讯作者SCI 论文5篇;获得中华医学会科研奖励1项;培养博士1人,硕士16人。疾病转化医学重点实验室,主任、教授、博士生导师、内分泌与代谢学科带头人;重庆市生物化学与分子药理学重点实验室PI、脂糖代谢实验室实验室执行主任。中国侨界(创新人才)贡献奖获得者;美国内分泌学会高级会员、美国生理学会、美国糖尿病协会会员;Journal of Neuroendocrinology等期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目3项(国家自然科学基金重点项目1项、面上项目2项)。


国自然专家九:

L教授,医院病理科主任、博士生导师、病理学科带头人;重庆市中青年骨干教师,霍英东青年教师奖获得者;USCAP会员,国际老年痴呆协会会员,中国神经科学学会会员,多个国内外期刊审稿专家。近五年,主持国家级项目4项(国家自然科学基金面上项目3项、青年基金项目1项),省部级课题3项;发表通讯作者SCI 论文二十余篇;培养博士1人,硕士23人,曾作为访问学者、访问教授分别留学加拿大、美国。


国自然专家十:

中科院研究员,中国科学院研究生院生物化学与分子生物学博士,2001-2008年任职于美国罗约拉大学医学中心神经科学部期间,曾与著名神经内分泌学专家Louis Van de Kar 教授、George Battaglia教授等合作从事神经药理学研究,共同主持和参与多项美国心脏协会和美国国家卫生部(NIH)项目。2008年回国以来主持多项国自然,评审国自然经验丰富。


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