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四价铂前药具有化学惰性，可以降低药物的毒副作用。近几十年不断被研究开发并成为新一代铂类抗癌药物；几种四价铂配合物已经引入临床试验。与二价铂药物相比，四价铂配合物的八面体六配位结构赋予它们更高的稳定性且不容易被一些基团取代。通过改变四价铂前药中轴向配体的结构，可微调前药的亲脂性、水解及还原稳定性和细胞摄取量。此外，一些生物活性轴向配体，如酶抑制剂、小分子药物、多肽和靶向性基团等，可用于实现前药的多功能化和多靶向化。
基于此，近日，香港城市大学化学系的朱光宇教授课题组在Angewandte Chemie International Edition上，发表题为“Multitargeted Platinum(IV) Anticancer Complexes Bearing Pyridinyl Ligands as Axial Leaving Groups”的研究论文。该课题组一直致力于抗肿瘤活性铂类配合物的功能化修饰和光激活手段，以及相关的机理研究。在之前相关研究的基础上，发展了一系列通过配体交换反应合成的含轴向吡啶的四价铂配合物，并进一步获得两种分别含有聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂的多靶向四价铂前药（图1）。这些配合物在克服耐药方面表现出巨大潜力，后者能在体内显著抑制铂耐药肿瘤的生长。该研究增加了合成四价铂前药的方法，并显著拓宽了可配位到四价铂中心的生物活性轴向配体的类型。图1. 含有轴向吡啶配体的四价铂前药的合成、还原及体内作用示意图作者通过1-氟吡啶盐在水中氧化顺铂的反应，偶然得到了第一个含有轴向吡啶的四价顺铂类配合物1（图2A），以及改变反应条件得到具有不同阴离子的配合物1’。在反应过程中，可以用核磁谱仪观测到含有氟配体的四价铂中间体，并以此推测反应体系中吡啶通过其强大的配位能力，进一步取代氟配位到四价铂中心的轴向位置。基于上述的发现，通过吡啶与四价铂配合物的轴向卤素（如氯、溴）的配体交换反应，可以得到一系列含轴向吡啶的四价铂配合物（图2B和C）。这些配合物都能够被还原剂抗坏血酸钠还原成对应的二价铂药顺铂或卡铂。值得一提的是，配合物1的还原产物中包括一种单功能二价铂抗肿瘤配合物pyriplatin，这可能是第一个通过还原释放一个轴向和一个平面配体并获得pyriplatin的例子。这些含有吡啶的四价铂配合物能有效杀死铂耐药性的癌细胞，因此表现出克服耐药性的强大潜力。基于上述的合成方法，作者进一步制备了两种多靶向四价铂前药，配合物8和9（图3）。这两种配合物可迅速被还原剂抗坏血酸钠还原成二价铂药卡铂，并分别释放出含有氮配体的PARP抑制剂4-喹唑啉酮和EGFR-TK抑制剂RG-13022。体外实验表明，配合物9对于铂耐药性的肺癌和卵巢癌细胞的细胞毒性是卡铂的7.4倍和6.1倍；相较于卡铂与RG-13022的1:1混合物，配合物9仍有3.3和5.5倍的提升。图3. 多靶向四价铂前药，配合物8和9的合成方法。此外，配合物8和9分别使肺癌细胞内的聚（ADP-核糖）含量以及表皮生长因子受体的磷酸化程度下降71%和92%。最后，小鼠肺癌肿瘤模型实验表明，配合物9能使肿瘤体积缩小56%，相比卡铂以及卡铂、RG-13002的1:1混合物更有效抑制肿瘤的生长（图4）。而且配合物9对小鼠的体重和主要器官没有明显影响。综上所述，该研究丰富了通过配体交换反应引入氮轴向配体来获得四价铂抗癌配合物的合成方法，并强调了含吡啶基轴向配体作为离去基团的多靶点四价铂前药的用途。该研究显著扩展了可配位到四价铂中心的轴向生物活性配体的类型，进一步提高了铂类药物的抗肿瘤活性。Qiyuan Zhou, Shu Chen, Zoufeng Xu, Gongyuan Liu, Shuyuan Zhang, Zhigang Wang, Man-Kit Tse, Shek-Man Yiu, Guangyu ZhuAngew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202302156例：后台回复“ChemDraw ”领取破解版安装包回复“EndNote X9.1 ”领取破解版安装包本平台长期征稿，投稿请发至邮箱：tg@bcpmdata.com，目前仅接受原创首发类相关稿件或顶级化学外刊文献的前沿解读。来稿邮件标题：【微信投稿】+文章标题+作者、稿件请以附件方式发送，我们将从中挑选并发表在“化学科讯”微信公号。一经发表，稿酬丰厚，欢迎赐稿，期待佳作。太惨了！被踢出SCI，陆续撤回中国学者91篇文章，涉及众多名校，原因竟然是....
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