抗肿瘤免疫是由死亡的肿瘤细胞释放的肿瘤抗原启动，然后被摄取、加工、和抗原提呈细胞提呈（APCs)。在最佳的共刺激和适当的信号条件下，肿瘤抗原特异性T细胞被激活、增殖并运输到肿瘤中进行靶向杀伤。自发抗肿瘤免疫反应可能发生在某些个体中，癌症疫苗则是被设计来促进这些相同的效果，并可用于更广泛的临床影响。

到目前为止，癌症疫苗缺少了什么？简而言之，就是稳健的临床疗效。一些研究表明，仅凭癌症疫苗接种在晚期和转移性肿瘤环境中可能不够有效，但在较低的肿瘤负担环境中可能产生积极的临床影响。近日，《Science Translational Medicine》杂志发表了一篇文章：What’s next for cancer vaccines，作者讨论了肿瘤疫苗的抗原靶点、疫苗平台、合理组合和免疫监测等遇到的挑战和解决方法，为接下来的肿瘤疫苗研制指明了方向。

肿瘤的抗原特性是什么？

理想情况下，癌症疫苗需要有针对性肿瘤特异性抗原(TSAs)，以避免潜在的自身免疫反应和中枢耐受性问题。肿瘤可以被免疫系统检测到，但突变蛋白的表位的疫苗不能被主要组织相容性复合体（MHC）有效地呈现。约15%的肿瘤是病毒驱动的，来自病毒的蛋白质，例如人乳头瘤病毒(HPV)蛋白E6和E7，是已成功靶向的TSAs。

另外，细胞恶性转化取决于DNA损伤的积累。免疫系统经常对由这种DNA损伤引起的新抗原作出反应。新抗原的识别似乎也是T细胞检查点阻断和过继T细胞治疗作为癌症免疫治疗临床的一个重要驱动因素。许多研究小组使用专有的和独特的算法来选择肿瘤可以呈现的表位，例如高分辨率质谱可以直接识别MHC结合的表面肽，并加工和呈现给免疫系统。

突变的新抗原增加了肿瘤靶向的特异性，又刺激了T细胞，但还没有实验确定是否具有更有效的抗原靶向性。作为新抗原已经成为有效的肿瘤定向T细胞反应的靶点，在黑色素瘤患者中进行的三项基于新抗原的疫苗临床试验，使用的是负载了短肽、长pep肽或RNA的树突状细胞(dc)，表明了这种方法的安全性、可行性和强大的免疫原性。

肿瘤抗原应该如何传递?

癌症疫苗最关键的组成部分是肿瘤抗原(信号1)、共刺激(信号2)和细胞因子(信号3)。抗原通常与佐剂结合，可以稳定免疫原性分子，并能刺激由APCs和T细胞介导的反应。目前使用的佐剂包括油和水乳剂，细胞因子，toll样)信号诱导分子，CD40共刺激触发剂等等。mRNA疫苗也已经成为可行的疫苗平台并将RNA分子包装成脂质纳米颗粒以优化递送和免疫刺激特性。

如何提高T细胞的活化和抗肿瘤的活性?

对于DC疫苗，有多种组合已经进行了测试，包括添加了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和/或程序化细胞死亡蛋白1 (PD-1)/PD配体1阻滞剂，T细胞过继转移，低IL-2、干扰素-α (IFN-α)、还有化疗取得了一定的改进。编码合成长肽（SLP）疫苗的HPV16肽在早期宫颈癌中取得的初步临床成功，但在晚期患者中没有产生相同的疗效，导致与顺铂联合试验和SLP联合检查点封锁检测。

一个关键问题是疫苗接种的时间和顺序。小鼠研究显示在检查点封锁之前的疫苗比相反的顺序更有效，这也得到了人体试验的数据支持。由于FDA的批准对检查点组合的进一步检查而变得复杂，例如有资格接种实验性疫苗的病人试验可能已经收到检查点封锁作为SOC。

经验教训和未来展望

目前，新的产品正在取得更大的成功。FixVac是一种静脉注射的脂质体RNA疫苗，其可以介导有检查点抑制剂经验的不可切除的黑色素瘤患者的持久反应，给予更多剂量的个体反应有所改善。

此外，新抗原疫苗能够促进小胶质母细胞瘤(GBM)的瘤内T细胞反应，并在颅内GBM肿瘤组织中检测到来自外周血的新抗原特异性T细胞。最佳反应是未接受地塞米松治疗的患者，这揭示了可能限制联合治疗疗效的SOC药物。

癌症疫苗接种是一种可以安全地促进体内抗肿瘤T细胞反应的方法，并可以在许多疾病阶段的癌症患者有治疗效果。虽然一种成功疫苗的基本结构已经很清楚，但对每种成分的优化仍在开发中。免疫监测揭示了可应用于新的癌症疫苗方法的关键疗效机制，特别是表位传播诱导。优化的治疗方案和对如何诱导有效反应的更好的机制理解对癌症疫苗的成功至关重要。