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拒绝“伤敌一千，自损八百”的化疗模式！

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，已于6月3日-7日，在芝加哥以线上、线下会议相结合的形式举行。作为肿瘤领域规模最大、学术水平最高且最具权威性的学术会议，ASCO年会向来被认为是肿瘤治疗的“风向标”，吸引着国内外众多学者、专家的目光。

目前临床上，化疗仍是针对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的主要治疗方式，但会导致患者出现骨髓抑制（CIM）。本次ASCO年会公布了一项旨在评估在接受化疗的ES-SCLC患者中，Trilaciclib对骨髓保护作用的研究^[1]，而这项研究是一项关于G1T28-02研究^[2]、G1T28-05研究^[3]以及G1T28-03研究^[4]的事后分析。小编为此进行了梳理，让你一次了解该研究的“前因后果”。

Trilaciclib再一次被证明

可有效减少化疗引起的CIM

数据显示，肺癌目前是我国第一大癌症，其中小细胞肺癌（SCLC）约占15%。尽管在肺癌中占比不高，但其恶性程度高，侵袭性强，治疗效果欠佳^[5]。约70%在确诊时已为ES-SCLC^[6]，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2021》相关推荐显示，含铂化疗是目前国内临床针对ES-SCLC的主要治疗手段^[7]。

但几乎所有化疗药物都不可避免地会导致CIM，使患者出现中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等不良反应，进而导致化疗药物减量或延迟给药，最终影响抗肿瘤的疗效，可谓是“伤敌一千，自损八百”。

本次ASCO年会上汇报的一项评估Trilaciclib对单一或合并多种CIM事件[包括严重中性粒细胞减少、贫血和血小板减少（严重程度按照CTCAE标准≥3级定义）]影响的研究显示，治疗前给予Trilaciclib可有效减少CIM事件的发生。

研究人员将患者按照治疗线数进行分层，分别对接受一线治疗与接受二线及以上治疗的患者进行分析，统计每个治疗周期以及治疗前4个周期内单一或合并多种CIM事件（发生2或3种CIM事件，且发生时间在1天以上）的情况。

研究结果显示，在一线治疗的患者中，与安慰剂组相比，Trilaciclib组在治疗前4个周期发生单一或合并多种CIM事件发生率更低。总体而言，中性粒细胞减少事件发生时间较早，而血小板减少和贫血事件发生较晚；而Trilaciclib组患者中，发生CIM事件患者的比例始终低于8%，且与患者接受化疗周期没有明显关系。在接受二线及以上化疗的患者中，可以观察到相似规律。而这也再一次证明了Trilaciclib的骨髓保护作用。

图1 Trilaciclib组与安慰剂组患者接受治疗前4周期3级以上CIM事件发生率（a：中性粒细胞减少发生率；b：贫血发生率；c：血小板减少发生率；d：中性粒细胞减少合并贫血发生率；e：中性粒细胞减少合并血小板减少胜率；f：贫血合并血小板减少发生率；g：中性粒细胞减少合并贫血及血小板减少发生率）

从药物机制到指南推荐，

来看看Trilaciclib的前世今生

前文已经提到，本次ASCO年会上所公布的研究，是一项关于G1T28-02研究、G1T28-05研究以及G1T28-03研究的事后分析。而这三项随机、双盲Ⅱ期临床试验，已经初步证明过Trilaciclib在预防或减轻化疗引起的CIM的作用。

表1 G1T28-05研究、G1T28-02研究以及G1T28-03研究纳入人群与治疗方案

G1T28-02研究显示，一线ES-SCLC患者接受卡铂+依托泊苷治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从3天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率从43.2%减少至5.3%。

G1T28-05研究显示，一线ES-SCLC患者接受卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从4天降至0天，严重中性粒细胞减少的发生率从49.1%减少至1.9%。

G1T28-03研究显示，二线及以上ES-SCLC患者接受拓扑替康前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期严重中性粒细胞减少持续时间从7天降至2天，严重中性粒细胞减少的发生率从75.9%降至40.6%。

那么问题来了，Trilaciclib为何能帮助患者降低CIM的发生率呢？这还要从化疗是如何引发患者出现CIM说起。化疗药物多为细胞毒性药物，主要针对生长活跃的细胞，但除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞等细胞亦更新较快，这也使其成为了化疗中非常容易受损的健康组织之一。

细胞周期是一个复杂且有序，并受到严格调控的过程，包括第一个生长阶段（G1期）、合成阶段（S期）、第二个生长阶段（G2期）和有丝分裂阶段（M期）4个阶段。并且值得注意的是，处于G1期的细胞对化疗药物敏感性较低^[8-10]。

Trilaciclib作为一种高效、选择性、可逆的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，可以使细胞阻滞在细胞周期的G1期，从而避免受到化疗药物的杀伤。而SCLC肿瘤细胞通常对CDK4/6并不敏感，可“正常”进入S期，从而被化疗药物“识别”杀伤^[11]。因此，Trilaciclib可用于预防ES-SCLC成年患者因化疗所致的CIM。

目前，在最新版的《美国国立综合癌症网络（NCCN）小细胞肺癌临床实践指南》^[12]中指出，SCLC患者在接受含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂或含拓扑替康方案治疗时，Trilaciclib可作为预防性选择之一，以降低化疗引起的CIM的发生率。除此之外，《CSCO小细胞肺癌诊疗指南2022》也新增骨髓保护药物推荐，Trilaciclib亦位列其中。

图2 NCCN SCLC指南对于Trilaciclib的推荐

化疗是SCLC治疗基石，

Trilaciclib解除“后顾之忧”

化疗是治疗ES-SCLC的基石，但化疗带来的副作用让患者望而生畏，Trilaciclib为人体正常细胞分裂周期按下“暂停键”，从而使其避免受到化疗药物的杀伤。此次ASCO大会所公布的研究数据，再一次证明了Trilaciclib可有效降低SCLC患者在接受化疗时CIM事件的发生率，起到保护骨髓的作用。相信在解除了这项“后顾之忧”之后，SCLC患者可以更加安心地接受化疗，并获得更好的生存。

参考文献：

[1]Jerome H，et al. Impact of trilaciclib on multilineage chemotherapy-induced myelosuppression events in patients with extensive-stage small cell lung cancer: Post-hoc analyses of data from randomized clinical trials.2022 ASCO. Poster 195.[2]Weiss JM, Csoszi T, Maglakelidze M, et al. Myelopreservation with the CDK4/6 inhibitor trilaciclib in patients with small-cell lung cancer receiving first-line chemotherapy: a phase Ib/randomized phase II trial[J]. Ann Oncol. 2019,30(10):1613-1621. [3]Daniel D, Kuchava V, Bondarenko I, et al. Trilaciclib prior to chemotherapy and atezolizumab in patients with newly diagnosed extensive-stage small cell lung cancer: A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled Phase II trial [J]. Int J Cancer. 2020 ,148(10):2557–70. [4]Hart LL, Ferrarotto R, Andric ZG, et al. Myelopreservation with Trilaciclib in Patients Receiving Topotecan for Small Cell Lung Cancer: Results from a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study[J]. Adv Ther. 2021,38(1):350-365.[5]于涛，钟殿胜，小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肺癌杂志,2018,21(12），918-920.[6]Calles A，Aguado G，Sandoval C，et al. The role of immunotherapy in small cell lung cancer[J]. Clin Transl Oncol. 2019,21(8):961-976.[7]中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社 , 中国临床肿瘤学会指南工作委员会, 2021[8]Hermes A，Bergman B，Bremnes R，et al. Irinotecan plus carboplatin versus oral etoposide plus carboplatin in extensive small-cell lung cancer: a randomized phase III trial[J]. J Clin Oncol. 2008,26(26):4261-7[9]Socinski M A，Smit E F，Lorigan P，et al. Phase III study of pemetrexed plus carboplatin compared with etoposide plus carboplatin in chemotherapy-naive patients with extensive-stage small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol. 2009,27(28):4787-92. [10]黎红豆,邢孔浪,柴芳,邓黎黎.小细胞肺癌化疗患者骨髓保护药物——Trilaciclib[J].临床药物治疗杂志,2021,19(10):81-85.[11]Knudsen ES, Witkiewicz AK. The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer. 2017 Jan;3(1):39-55.[12]National Comprehensive Cancer Network (NCCN)

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