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肺癌是目前世界上对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，也是全球范围内与癌症相关疾病死亡率的主要原因^[1]。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌相关死亡的85％以上^[2]。近些年来，随着EGFR、ALK、MET、NTRK等多种驱动突变的发现，相关靶点的靶向治疗也在不断发展，越来越多晚期NSCLC患者的无进展生存期或总体生存期得到改善^[3]。

有研究表明，驱动突变与癌症确诊时患者的年龄相关，年龄较小的肺癌患者携带可靶向基因型的可能性更大^[4]。那么，靶向治疗为部分具有可靶向突变的年轻NSCLC患者带来的获益，是否能够弥补他们相比于那些年龄较大且没有可靶向突变的NSCLC患者更早确诊所损失的时间？

有研究团队根据理想状态下的平均预期寿命、诊断NSCLC时的中位年龄、不同靶向治疗的中位缓解持续时间（DoR）或者中位总生存（OS）率等数据，计算了有/无可靶向突变的患者的中位诊断年龄之间的差异，以及他们的预期寿命和因NSCLC死亡时实际年龄的差值即生命损失年（YLL），据此了解针对每个驱动突变的靶向治疗可能对患者生命的改善情况，该部分相关的评估数据发表于Cancer Medicine^[5].

靶向治疗带来的生存期改善，依旧无法弥补发病年轻化带来的生命损失

该试验使用回顾性横断面研究，评估了截至2021年3月3日通过美国食品药品监督管理局（FDA）批准并在美国国立综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南中推荐的，用于治疗NSCLC的所有靶向疗法以及化疗和免疫治疗方案。

研究人员通过PubMed进一步检索各治疗方案的临床试验结果，从中提取中位DoR/中位OS、患者中位年龄及中位诊断年龄等，并使用美国的总预期寿命作为平均预期寿命，分别计算并比较了有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间、靶向治疗改善后YLL的差异百分比（%）等。

研究结果显示，无论PD-L1状态如何，无可靶向突变的NSCLC患者的中位诊断年龄为71岁，中位DoR为1.2年，累计估计生存时间72.2年（中位诊断年龄+中位DoR）。

相比之下，具有NTRK、ALK、HER2、ROS1、RET、BRAF、EGFR和MET突变的患者中位诊断年龄分别为47.6岁、52.0岁、62.0岁、57.0岁、61.4岁、63.0岁、69.0岁和72.0岁，其中位DoR分别为0.9年、3.9年、0.6年、6.2年、2.2年、1.5年、3.1年和2.4年，累积估计生存时间分别为48.年、55.9年、62.6年、63.2年、63.6年、64.5年、72.1年和74.4年。

图2 有/无可靶向突变的NSCLC患者的累计估计生存时间

此外，与没有靶向突变的患者相比，具有可靶向突变的患者往往更早被诊断。本试验中计算了具有NTRK、ALK、ROS1、EGFR、RET、HER2和BRAF突变患者较无可靶向突变患者更早诊断的年数，分别为23.4年、19年、14年、11年、9.6年、9年和8年。

据此，研究人员计算出了针对不同的突变类型，靶向治疗改善的因早死导致的寿命损失年（YLL）的差异百分比，即中位DoR/早诊断的年数×100%。以EGFR为例，其中位DoR为3.775年，相比无驱动基因突变患者早诊断11年，因此，靶向治疗所改善的YYL差异百分比为34.3%（3.775/11×100%）。

具体而言，ROS1、EGFR、RET、ALK、BRAF、HER2和NTRK突变患者接受靶向治疗所改善的YYL差异百分比分别为44.3%、34.3%、22.9%、20.5%、18.8%、6.4%和3.7%。也就是说，虽然靶向治疗取得了很大的进步，但存在驱动基因突变的NSCLC患者因早死导致的YYL负担仍十分严峻。

图3 针对各突变的靶向治疗改善后YLL的差异率

具备靶向治疗适应证，有时也并非真正的“幸运”

近年来，针对可靶向突变的靶向疗法的出现为晚期转移性NSCLC治疗策略的制定带来重要影响，提取这些具有可靶向突变患者的接受靶向治疗后获益的相关数据并进行统计与分析，对评估靶向治疗方案的进展是十分必要的。

本试验正是第一个评估接受针对各突变靶向治疗的晚期NSCLC患者的累计估计生存时间和改善后YLL差异率的研究。研究发现，患者中位DoR最高仅为6.2年（ROS1），而在最理想的情况下，ROS1基因突变患者的YLL只有不到一半（44.3%）能够从ROS1靶向治疗的获益中得到弥补。因此很明显，尽管靶向治疗已经取得了相当的进展，但具有可靶向突变的患者仍有相当数量的YLL。

当然，这项观察性研究仍旧存在一定局限性，所使用的临床试验数据也并未考虑到诸多现实世界的条件限制和影响，在分析结果上，总体高估了每种靶向治疗获益。然而在最乐观的情况下，尽管靶向治疗为许多具有可靶向突变的晚期NSCLC年轻患者生存获益铺平了道路，与那些没有靶向突变的老年NSCLC患者相比，他们仍承担着更大的YLL负担。

因此，这项研究提醒我们需要更加全面地看待具有可靶向突变的NSCLC患者，不能单一地因为可以使用获批药物进行靶向治疗就为患者打上“幸运”的标签。因为尽管和传统化疗相比，这些靶向治疗可以更好地延长生命，但是年轻NSCLC患者们的YLL并不能够被这部分获益所弥补。这些患者们在全球范围内累积的YLL对于他们自身家庭、对于群体和社会，都会有或长或短的多层面的影响。虽然晚期NSCLC靶向治疗已经取得相当的进展，但是在减轻年轻患者YLL负担、弥补YLL上，我们或许仍有更长的路要走。

参考文献：

[1] Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424.

[2] Zappa C, Mousa SA. Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Transl Lung Cancer Res. 2016;5(3):288-300.

[3] Herbst RS, Morgensztern D, Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018;553(7689):446-454.

[4] Sacher AG, Dahlberg SE, Heng J, Mach S, Jänne PA, Oxnard GR. Association Between Younger Age and Targetable Genomic Alterations and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2016;2(3):313-320.

[5] Benjamin DJ, Haslam A, Gill J, Prasad V. Targeted therapy in lung cancer: Are we closing the gap in years of life lost? [J]. Cancer Med. 2022 Mar 22 ;10.1002/cam4.4703.

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